[发明专利]ERK抑制剂与LXR激动剂组合药物对动脉硬化的防治

说明书

技术领域

本发明涉及ERK1/2抑制剂与LXR激动剂组合药物对动脉粥样硬化的防治发挥极大作用以及建立一种机理明确的，具有较低副作用的预防和治疗动脉粥样硬化的新途径。

背景技术

动脉粥样硬化斑块是冠心病的主要病理，积聚胆固醇的巨噬细胞是斑块的主要成分。减少巨噬细胞中的胆固醇是防治冠心病的重要手段，ABCA1分子促进细胞胆固醇外流、抗动脉硬化。核因子LXR配体激活ABCA1表达、抑制动脉硬化但引起脂肪肝。为防止此严重副作用，我们采用ERK1/2抑制剂与LXR激动剂组合药物的疗法，ERK1/2抑制剂与LXR激动剂组合药物激活ABCA1等抗动脉粥样硬化基因的表达、抑制动脉硬化斑块的形成，同时利用二者能够刺激ABCA1表达的倍增来降低LXR配体剂量从而降低引起脂肪肝的风险，以此为基础建立一种机理明确的、具有较低副作用的预防和治疗动脉粥样硬化的新途径具有明显的可行性。

发明内容

为了解决核因子LXR配体激活ABCA1表达、抑制动脉硬化但引起脂肪肝的严重毒副作用，本发明涉及采用ERK1/2抑制剂与LXR激动剂组合药物的疗法，利用二者刺激ABCA1表达的倍增效应来降低LXR配体剂量以及建立一种机理明确的、具有较低副作用的预防和治疗动脉粥样硬化的新途径。本发明的目的之一是阐明ERK1/2抑制剂与LXR激动剂组合药物防治动脉粥样硬化的机理，并以此为基础建立一种机理明确的、具有较低副作用的预防和治疗动脉粥样硬化的新途径。

本发明的有益效果是：ERK1/2抑制剂与LXR激动剂组合药物激活ABCA1等抗动脉粥样硬化基因的表达、抑制动脉硬化斑块的形成，同时利用二者能够刺激ABCA1表达的倍增来降低LXR配体剂量从而降低引起脂肪肝的风险。

附图说明：

附图1：ERK1/2抑制剂对LXR激动剂诱导巨噬细胞胆固醇外流的倍增效应：巨噬细胞采用氘标记的胆固醇进行标记。细胞在接受LXR激动剂(T0)或ERK1/2抑制剂或二者共同过夜处理后，测试从细胞内向细胞外胆固醇接受体(前脂蛋白A，apolipoprotein A)的外流结果。显示ERK1/2抑制剂对T0-诱导的胆固醇外流有极大的倍增效应。

附图2：动脉粥样硬化模型鼠[(前脂蛋白E，apolipoprotein E)]敲除鼠喂食高胆固醇和高脂肪食物或该类食物中加入T0或U0或二者组合。在喂食4个月后，将小鼠处死，收集全主动脉并对动脉中出现的粥样斑块进行染色，面积测定并定量、统计分析。结果显示，无论是雌鼠还是雄鼠，组合药物对动脉粥样硬化都有非常明显的抑制效果，特别是对T0抑制的倍增效应。统计学上当两组数之间的p值即概率小于5％或0.05时则认为两组数之间存在显著性差异，p值越小则差异性越大。图中带有星号(＊)即表明对应的两组之间存在显著性差异。

附图3：组合药物抑制LXR激动剂诱导的高甘油三酯现象：对图2中的小鼠在处死时收集血样，提取血清。对血清中甘油三酯进行定量分析。从图3可以看出，LXR激动剂(T0901317)显著地增加血清中甘油三酯浓度，但组合药物能明显地抑制此现象，从而在防治动脉粥样硬化过程中能防治脂肪肝等副作用的出现。统计学上当两组数之间的p值即概率小于5％或0.05时则认为两组数之间存在显著性差异，p值越小则差异性越大。图中带有星号(＊)即表明对应的两组之间存在显著性差异。

具体实施方式：