[发明专利]一种度他雄胺合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学合成药物领域，尤其涉及一种化学合成度他雄胺的工艺。

背景技术

度他雄胺(Dutasteride，CAS#：164656-23-9)，化学名为(5α，17β)-N-[2，5-双(三氟甲基)苯基]-3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-l7β-羧酰胺，是葛兰素史(GSK)公司研制，2003年6月获FDA批准在美国上市的一种I型和II型两种同工形式甾体类5α-还原酶(一种能够将睾酮转化成5α-二氢睾酮的细胞内酶)的选择性抑制剂(Frye S V.Bramson H N，Hermann D J，et al.Discovery and Development of GG745，a Potent Inhibitor of Both Isozymes of 5a-Reductase[J].Pharm Biotechnol，1998，11：393-422)，是一种新型治疗良性前列腺增生(BPH)的药物，可减少急性尿潴留和减少BPH手术治疗。较非那雄胺作用更迅速，效果更显著，因该药的疗效确切、剂量小、副作用较低，因此受到患者的广泛好评(Clark R V，Hermann D J，Cunningham G R，et al.Marked Suppression of Dihydrotestosterone in Men with Benign Prostatic Hyperplasia by Dutasteride，a Dual 5a-Reductase Inhibitor[J].J Clin Endoerinol Metab，2004，89(5)：2179-2184.)。

3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-l7β-羧酸(代号：DT₄，CAS#：104239-97-6)是合成度他雄胺的关键中间体，其合成工艺在我国已趋完善，其合成的收率、质量均居世界前列，价廉易得。

由DT₄合成度他雄胺(代号：DTS)，据文献报导，目前主要有以下几种方法：

1.酰氯法：

在文献WO，95/07927；李启彬，巩新玉等.度他雄胺的合成分析[J].中国医药指南，2008，6(20)：153-154；何明华，廖清江.度他雄胺的合成[J].化工时刊，2009，23(3)：44-46中分别提供的是以甲苯或直接以吡啶为溶剂，以氯化亚砜或草酰氯为酰氯化试剂，经由DT₄-酰氯(III)与2，5-双三氟甲基苯胺(2，5-bis(trifluoromethyl)aniline，BTFMA)反应制备DTS的方法。收率分别为48％、85％与86％。

该方法是目前仍较好的合成方法，但本法在合成过程中及后处理中产生的氯化氢废气在工业生产中会严重腐蚀生产设备。

2.混合酸酐法：

在文献WO2009/083258A₂，WO2011/004242A₂，US2009/0203724A₁中提供的是以乙腈为溶剂，将DT₄在DBU催化下与特戊酰氯或甲磺酰氯制成混合酸酐(IV或V)，再与BTFMA反应制备DTS的方法。收率70％。需要低温(-30℃)与强的路易氏酸BF₃-乙醚溶剂催化反应。能耗高，工业生产危险性大，产品纯化较困难，不利于大规模生产。

3.新型中间体法：

文献US，2005/0059692A₁中提供的是将DT₄酰氯法与氨反应制成DT₄-酰胺(II)，将BTFMA重氮化置换为2，5-双三氟甲基碘代苯(VI)，二者以二甲苯为溶剂，以碳酸钾与铜粉催化，回流反应50-60小时制备DTS的方法。收率60％。反应时间长，能耗高，后处理复杂，不利于大规模生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种反应专属性好，产品易于纯化，三步反应完成的度他雄胺合成工艺。

本发明的技术方案如下：一种度他雄胺合成工艺，其关键在于：利用DT₄羧基的酸性，与氨直接反应生成DT₄-铵盐；利用羧酸铵盐类易于脱水成酰胺的特性，将所得铵盐直接脱水成DT₄-酰胺，再利用酰胺催化下与BTFMA进行胺交换反应制得度他雄胺。