[发明专利]一种更为稳定的乙酰谷酰胺化合物及其药物组合物

说明书

技术领域：

本发明涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种乙酰谷酰胺化合物及其制 剂的制备。

背景技术：

乙酰谷酰胺，又名：醋谷胺，英文名：Aceglutamide，结构式为：

【药理作用】改善神经细胞代谢，维持良好的应激机能；降低血氨，用于 肝昏迷，脑外伤性昏迷；酒药依赖；器质性精神障碍，智力、记忆力减退；瘫痪； 小儿麻痹后遗症。

【适应症】用于脑外伤昏迷、肝昏迷、偏瘫、高位截瘫、小儿麻痹后遗症、 神经性头痛、腰痛等。

目前乙酰谷酰胺小容量水针剂和冻干注射剂已有产品上市，现有技术中由于 乙酰谷酰胺中含有杂质易氧化的谷氨酰胺，造成制成的注射剂稳定性差，使用中 为避免药物变色需要低温储存。产品存放过程中含量易波动。由于乙酰谷酰胺注 射剂为静脉用药，所以对其原料药乙酰谷酰胺的纯度要求较高，总杂质含量根据 药典应小于1％，而且其中每个相关杂质的含量均应小于0.1％。但现有技术采用95％ 乙醇为重结晶溶剂，重结晶后乙酰谷酰胺的含量虽大于99％，但其中1个未知结构 的相关杂质的含量大于0.2％。

为改进产品质量，克服主料降解和杂质含量的问题，我们进行了大量的技术 方案的设计和研究，最终成功优化出一套新的技术方案，解决了上述技术缺陷。

发明内容：

本发明提供一种乙酰谷酰胺的制备方法，该方法采用以下步骤对乙酰谷酰胺 进行精制，得到的纯品乙酰谷酰胺用它制得的粉针剂形态饱满，成形性好，复溶 性好，制品稳定。得到的乙酰谷酰胺的含量在99.0％以上，其中每个相关杂质的 含量小于0.1％。

本发明的制备方法如下：

将粗品乙酰谷酰胺(纯度98.1％)，用甲醇∶丙酮＝2∶1(v/v)的混合溶剂 重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得白色结晶(纯度99.2％)；

其中粗品乙酰谷酰胺和混合溶剂的比例为1∶10(v/v)，活性炭用量为溶液 体积的5％(g/ml)。

优选的步骤3的成品精制为重结晶2次。

其中所述乙酰谷酰胺粗品可以用现有技术制备得到，也可以从市场上购买得 到，经过检测，不符合乙酰谷酰胺的含量在99.0％以上，其中每个相关杂质的含 量小于0.1％的标准的任何一种乙酰谷酰胺原料药。

本发明的重点在于乙酰谷酰胺化合物的精制步骤，得到的纯化的乙酰谷酰胺 原料，杂质含量少，制成的注射剂稳定性好，这主要取决于精制过程中溶剂的使 用，本发明采用甲醇∶丙酮＝2∶1(v/v)的混合溶剂作为重结晶溶剂是经过筛选 获得的，筛选过程如下：

合成的乙酰谷酰胺粗产品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品中杂质的 含量见表1。

表1乙酰谷酰胺纯品粗产品用不同溶剂处理后各样品中杂质的含量

以下通过实验数据，进一步说明本发明：

表2对本发明和现有技术得到的产品进行HPLC分析，纯度及杂质含量％如下：