[发明专利]一种舒巴坦酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种β-内酰胺酶抑制剂的合成方法，尤其涉及一种舒巴坦酸的合成方法，属于舒巴坦酸的合成领域。

背景技术

舒巴坦酸的化学名称：4-硫-1-杂双环[β，2，0]庚烷-2-羧酸-二甲基-7-氧-4.4-二氧化物；其结构式如下：

舒巴坦酸的理化性质：本品为类白色或淡黄色结晶性粉末，易溶于水、醇、酯难溶于醚；药物的用途：舒巴坦钠是头饱类抗菌药物和青霉素类抗菌药物的首选酶抑制剂。属非典型β-内酰胺类药物，由于头饱类和青霉素类药物的长期大量使用，产生了β-内酰胺酶产生了抗生素的耐药性，而舒巴坦与头饱类和青霉素类药物配伍使用后通过抑制β-内酰胺酶产生，解决了抗生素耐药性的难题。是国内外使用最广泛的β-内酰胺酶抑制剂。

舒巴坦酸的原合成方法，主要包括：(1)重氮化反应，(2)溴化反应，(3)氧化反应，(4)氢化反应。其中，所述的重氮化反应和溴化反应包括：将二氯甲烷搅拌下冷至0℃，吸入溴素，滴加硫酸水，控制温度不超过10℃，分数次控制温度加入亚硝酸钠，保温20分钟，分次慢慢加入6-APA，加完再于10℃反应0.5小时，保温结束后在14℃以下滴加10％亚硫酸氢钠水溶液至溴色消失，静置分出二氯甲烷层，搅拌冷却用氢氧化钠液调批pH为7，静止分层，二氯甲烷用水提取两次，水层(I)即抽入氧化锅中。二氯甲烷蒸馏回收套用。收率80％；存在问题：该两步反应采用了二氯甲烷为溶剂与下步氧化反应溶剂不一致带来了溶剂回收难，并且二氯甲烷层残留溴化物蒸馏后被破坏使收率降低。

所述氧化反应主要包括：先将溴化水层(I)冷至10℃以下，滴加先配好的高锰酸钾酸性水溶液(高锰酸钾+磷酸+水)温度控制在5-10℃，加完后再于10℃反应30分钟，加入乙酸乙酯降温至5℃，用30％盐酸调pH至1.25，于5-10℃滴加10％亚硫酸氢钠水溶液，滴至高锰酸钾色消失，而反应液呈浅黄色，加精盐，使其饱和(如不饱和可补加些)，静置分层，水层用乙酸乙酯提取两次(250kg×2)，水层抽入处理池处理，合并乙酯层(II)，两步收率90％。主要存在问题是：大量使用磷酸产生的磷酸盐对环境的污染较大，氯化钠用量较多，废水处理难，不适应工业化生产。

所述氢化反应主要包括：将乙酯层(II)吸入氢化锅中，加入缓冲液及钯炭通氮气置换，再通氢气，保持内温在15℃以下吸氢。完成后过滤，酸化分层、提取脱色，蒸馏至液料出现很多结晶物时放至离心机甩滤，甩干醋酸乙酯淋洗，甩干后出料，干燥。收优率为90％。存在着的问题是：①由于是脱溴反应，用钯炭做催化剂极易中毒，带来了套用和回收难，成本更高。②设备安全系数要求高，要用高压氢化釜。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有的舒巴坦酸合成方法所存在的收率低、成本高、污染环境的缺陷，提供一种新的舒巴坦酸合成方法。

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：

一种舒巴坦酸的合成方法，包括以下步骤：(1)重氮化及溴化反应：6-氨基青霉烷酸在重氮化试剂与溴素或溴化物在强酸存在的情况下，于有机溶剂中进行保温反应；将多余的溴还原后，用无机碱提取反应产物至水层，得到水层反应产物；(2)氧化反应：将水层反应产物中，滴加由高锰酸钾、酸和水组成的氧化剂后进行保温反应；反应结束后调pH值至强酸性；还原多余的高锰酸钾，用有机溶剂提取反应产物至有机溶剂层，得到有机溶剂层产物；(3)氢化反应：将有机溶剂层产物加入催化剂进行氢化除溴；将反应物提取至有机溶剂层，蒸馏至干，精制，即得；其中，所述的有机溶剂优选为乙酸乙酯；

步骤(3)中所述的催化剂优选为雷尼镍、镁粉或锌粉。

步骤(1)中所述的重氮化试剂可以为亚硝酸钠；所述无机碱为氢氧化钠或金属的碳酸盐；其中，所述的金属的碳酸盐包括但不限于碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠或碳酸钙。

步骤(1)或步骤(2)中所述的保温反应的温度优选为4-15℃，保温反应时间优选为20-40分钟。

步骤(1)中6-氨基青霉烷酸与亚硝酸钠的摩尔比优选为1∶1-3；6-氨基青霉烷酸与硫酸的摩尔比优选为1∶2-3；6-氨基青霉烷酸与溴素的摩尔比优选为1∶1-3；6-氨基青霉烷酸与无机碱的摩尔比优选为1∶1-13。

步骤(2)中6-氨基青霉烷酸与高锰酸钾的摩尔比优选为1∶1-2。

步骤(3)中有机溶剂层产物冷却后加水，再加入催化剂进行氢化除溴；进一步优选的，当有机溶剂层产物、有机溶剂和水的复合体系冷却为0-15℃时再加入催化剂，同时控制反应体系的pH值不超过7。