[发明专利]改进的溶解测试设备

说明书

发明领域

本发明涉及用来测试各种剂型中活性物质的溶解速率的设备和方法。所述设备包括过滤隔间(filtration cell)，该过滤隔间设计成用来模拟人体功能，连续操作并便于各种剂型的测试，所述各种剂型包括但不限于：片剂，胶囊以及包含非崩解基料的那些剂型。

背景技术

药物活性化合物在胃肠液中的溶解速率对于口服给药的药物的设计和应用是至关重要的。活性化合物必须首先溶解，然后才能被人体吸收。在本领域中，将活性物质进入溶液的速率称作溶解速率，体外溶解速率的测定被称作溶解测试。

使用体外数据预测或模拟体内行为的原理被称作体外-体内相关，或IVIVC，对于药物领域来说是非常重要的。有良好的IVIVC的测试方法能够更加好地检测现有制剂的问题以及开发新的制剂。与体内获得的溶解数据和吸收数据紧密相关的系统可以用于开发剂型，以及用于生产、规模放大、测定各批次之间的可变性，测试新剂量强度，测试较小制剂变化，在生产场所变化之后的测试以及测定生物等效性。

用于溶解测试的各种方法和设备是本领域众所周知的，在本领域进行了描述。

美国食品与药品管理局(US FDA)发布了体外测试中或多或少希望有的相关性等级的指南(工业指南，延长释放口服剂型：体外/体内相关的应用(Guidance for Industry，Extended Release Oral Dosage Forms：Application of In vitro/In vivo Correlations)，1997年9月)。A级相关是可以由体外数据完全预测体内时间历程的。B级相关是使用统计瞬时分析的。平均溶解时间与平均停留时间类似，或者与平均体内溶解时间类似。C级相关在溶解参数和药物代谢动力学参数之间建立单点关系。B级相关和C级相关不反映血浆浓度-时间曲线的完整形状。多重C级相关表示一些时间点的体外数据与一些药物代谢动力学参数相关。通常认为如果多重C级相关是可能的，则A级相关也是可能的。等级次序相关表示在体外和体内之间仅仅存在定性关系。

A级相关被看作是信息最多的，在任何可能的情况下，USFDA都推荐A级相关。多重C级相关与A级一样有用，但是优选A级。对于新的制剂，有了高级相关，例如A级相关可以减少所需的体内测试的量，因此对于药物公司来说是非常有价值的。

已知在胃肠系统内影响溶解的条件会随着在胃肠系统内的位置的变化而改变。这些变化会影响活性物质的溶解速率。人们已试图在体外测试中模拟这些变化。主要集中在胃和上GI之间的很大的pH值变化上。该变化大到足以对一些活性物质的溶解度造成非常严重的影响。例如，双氯酚酸钠在胃里的低pH条件下基本不溶，但是在上GI的接近中性的条件下是可溶的。在现有技术中，人们通过两种方式解决该pH值的变化。第一种方式是改变溶解测试中使用的流体，例如开始的时候使用胃液，然后改变为肠液。第二种方式是通过加入较高pH值的溶液，逐渐改变pH值。这些方法均无法令人满意地模拟体内的pH值变化，这是因为在这两种方法中，所有的制剂都同时经历pH值的变化，而在体内的时候，pH值的变化受到胃排空的控制，胃排空使崩解的制剂逐渐转移，因此制剂的不同部分在不同的时间经历pH值变化。在US 5,807,115中，Hu表示难以使已经崩解的固体样品移动。Hu采用此结论证明上文所述的使pH值逐渐变化的做法是正确的。

人们用来解决与USP固定体积和流通法相关的问题的方法是连续流动隔间，在此隔间中对隔间内的物料进行搅拌，或者将一部分流出物再循环到该隔间中。这样使平衡作用可被评价。

Huynh-Ngoc和Sirois描述的设备(J Pharm Belg，1976，31，589-598；ibid1977，32，67-75)是一种连续流动设备。该设备设计成便于用肠液代替胃液，以模拟测试物料通过胃肠系统的转变。该作者仅仅建立了等级次序IVIVC。Takenaka，Kawashima和Lin(J.Pharm Sci，69，1388-1392，1980)描述了与Huynh-Ngoc和Sirois所述形式类似的设备。这些作者并没有将它们的数据与体内特性相联系，但是本领域技术人员可以清楚地看到，其局限性与Huynh-Ngoc和Sirois的设备的局限性相同。Pernarowski，Woo和Searl(J.Pharm Sci，57，1419-1421，1968)也报道了采用连续流动法。作者没有将其结果与体内特性相比较，而是仅仅为等级次序相关。