[发明专利]抗肿瘤pH敏感脂质体、其冻干粉针制剂及它们的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种抗肿瘤pH敏感脂质体，特别涉及酒石酸长春瑞滨pH敏感脂质体、其冻干粉针制剂及它们的制备方法。

背景技术：

酒石酸长春瑞滨(Vinorelbine Bitartrate，VB)，是一种半合成的长春花生物碱，其作用机理与长春花碱(VLB)和长春新碱(VCR)基本相同，主要通过阻滞细胞有丝分裂过程中的微管形成，使细胞分裂停滞于有丝分裂中期，为细胞周期特异性药物。和其他长春碱一样，酒石酸长春瑞滨也可以抑制氨基酸前后的循环和谷胱甘肽的代谢；依赖钙调素的Ca-ATP酶的活性；细胞的生物氧化作用及核酸与油脂的生物合成；临床主要用于非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、晚期卵巢癌、恶性淋巴瘤等。但是该药物经静脉注射后，毒副作用比较大，常见的为骨髓抑制、胃肠道毒性及脱发等，除此之外，长期用药会出现下肢无力。这些毒副作用使长春瑞滨的临床应用受到了很大限制。急需寻求一种有效的方法，可以在不增加药物剂量的情况下，延长药物的半衰期，提高药物的抗肿瘤效果，减少药物的毒副作用，增强药物的临床应用性。

脂质体是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。它可以将药物由巨噬系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

中国专利CN1839800A公开了一种“重酒石酸长春瑞滨脂质体及其冻干粉针与制备方法”，重酒石酸长春瑞滨的脂质体含有以下成分：重酒石酸长春瑞滨、磷脂、胆固醇、维生素E，它们之间的重量比为1份∶5-100份∶1-15份∶0.01-0.05份。该种脂质体有利于提高药物的抗肿瘤作用，但未发现其对环境pH值变化的敏感性。

肿瘤组织在局部缺血时，肿瘤间质液出现异常酸化现象，利用肿瘤组织pH5.0-6.5比正常组织低的特性，设计和研究在生理范围内稳定的pH敏感型脂质体，使其在偏酸环境下实现药物的突释，不但可以进一步提高脂质体的靶向性，而且可以实现药物的智能控制释放。

发明内容：

本发明的目的是提供一种抗肿瘤pH敏感脂质体、其冻干粉针制剂及它们的制备方法。

抗肿瘤pH敏感脂质体，主要由下列重量份比的原料组成：抗肿瘤活性药成分1份、磷脂1-20份、胆固醇1-20份和油酸0.5-10份，所述的磷脂为磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、氢化磷脂中的一种。

所述的抗肿瘤pH敏感脂质体，优选由下列重量份比的原料组成：抗肿瘤活性药成分1份、磷脂1-10份、胆固醇1-10份和油酸0.5-2份，所述的磷脂为磷脂酰乙醇胺。

上述的抗肿瘤活性药成分选自酒石酸长春瑞滨、长春瑞滨、盐酸阿霉素、盐酸表阿霉素和紫杉醇中的一种或者几种，优选酒石酸长春瑞滨。

所述的抗肿瘤pH敏感脂质体的冻干粉针制剂，包括抗肿瘤pH敏感脂质体及其可接受的载体。所述的可接受的载体包括缓冲溶液、冻干支持剂和注射用溶剂。

所述的抗肿瘤pH敏感脂质体的冻干粉针制剂的制备方法，步骤如下：

1)称取抗肿瘤活性药成分、磷脂、胆固醇、油酸，溶于有机溶剂，混合均匀；

2)将混合液于旋转蒸发仪上，减压除去有机溶剂，然后加入pH为6-8的磷酸盐缓冲液混匀，得脂质体混悬液；或者将混合液加入pH为6-8的磷酸盐缓冲液，乳化，然后在旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，得脂质体混悬液；

3)将所得脂质体混悬液进行高压乳匀，减小粒径即得，将适量的冻干支持剂溶解在脂质体中，无菌过滤。

4)检验合格，装瓶，封盖，冻干，即得成品。

上述抗肿瘤pH敏感脂质体的冻干粉针制剂的制备方法中，有机溶剂用量为每100mg脂质材料用有机溶剂20ml(脂质材料是指磷脂、胆固醇和油酸)；缓冲溶液的用量为每100mg脂质材料用缓冲溶液20ml，冻干支持剂的用量为脂质材料总质量的5％。所述有机溶剂为氯仿与甲醇的混合物，所述冻干支持剂选自甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖中的一种。

本发明所述的抗肿瘤pH敏感脂质体可制成注射液、冻干粉针剂。

本发明的有益效果是：

(1)利用磷脂酰乙醇胺作磷脂，这种磷脂在酸性环境下极性基团发生质子化，从而引起脂质体结构的变化，通过和油酸的协同作用，大大提高了pH敏感性，同时具有较好缓释效果；

(2)脂质体药物包封率较高(包封率为60-90％)、性能稳定，粒径均匀，为100-1000nm；