[发明专利]双效麻醉药物

说明书

技术领域

本发明涉及一种兼具镇痛、镇静双重效果的新型麻醉药物，属于医药技术领域。

背景技术

目前手术中的麻醉诱导需同时使用镇痛及镇静麻醉药物，临床上常联合给予麻醉镇痛药芬太尼类和麻醉镇静药丙泊酚。瑞芬太尼是一种超短效的阿片类药物，起效快、作用消退快、镇痛作用强，但镇静作用极弱。不良反应包括心血管抑制作用、阿片样中枢神经系统效应、呼吸抑制作用等。丙泊酚是一种短效酚基烷类药物，起效快、持续时间短、苏醒迅速平稳，但镇痛作用较弱、难溶于水，临床上使用剂型为乳剂，稳定性较差。不良反应包括丙泊酚输注综合征、循环抑制作用、呼吸抑制作用等。有研究表明瑞芬太尼靶浓度增大，可降低相同麻醉深度条件下丙泊酚的靶浓度，显著减少围手术期丙泊酚的用量。

临床上，瑞芬太尼和丙泊酚必须分别给药，术中使用不便。如果能够设计合成一种兼具镇痛和镇静作用的药物，就能使患者迅速处于“休眠”状态，为器官功能的恢复赢得时间，创造条件，减少麻醉医师的给药次数，使麻醉诱导过程更为便捷。

发明内容

本发明的目的是提供兼具镇痛、镇静作用的新型麻醉药物，将麻醉镇痛药和麻醉镇静药合二为一，减少了麻醉医师的给药次数，使麻醉诱导过程更为便捷，同时减少了单药的不良反应并解决了药物自身稳定性等问题。

本发明实现过程如下：

结构通式（I）所示的化合物，

。

本发明的双效麻醉药物合成方法：瑞芬太尼在碱性条件下（如使用氢氧化钠）全部或部分进行酯水解，然后与丙泊酚酯化反应得到结构通式（I）所示化合物。

具体来说，合成方法1：瑞芬太尼在室温、碱性条件下水解得到化合物1，化合物1与丙泊酚反应制备化合物 2 。

具体合成路线如下，

合成方法2：瑞芬太尼在回流（约100℃）、碱性条件下水解得到化合物3，化合物3与丙泊酚反应制备化合物4。

具体合成路线如下：

初步药效学试验证明，本发明合成的药物兼具镇痛、镇静双重药理作用。

本发明以常规药用制剂的形式来使用。所述的常规药物用制剂含作为活性成分在制剂中与药学上可接受的载体，该药用制剂可以是固体形式如片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂，也可以是液体形式如注射剂、乳剂等。

上述制剂中可含有辅助物质、稳定剂、润湿剂和其它常用的添加剂，如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇、抗坏血酸、甘露醇等。

上述的制剂可按照各种制剂常规的制备工艺制成。

本发明含有瑞芬太尼和丙泊酚骨架结构的新型药物分子，药效结果显示其不仅具有镇痛、镇静双重效果，减少了麻醉医师的给药次数，还能减少单药的不良反应并解决了药物自身稳定性等问题。

具体实施方式

实施例1  化合物2的合成

将4.12g（10mmol）瑞芬太尼加入到 20 mL水中，室温搅拌下，滴加50mL 10% NaOH，搅拌1h。反应液用甲苯带水得白色固体，为化合物1，无需纯化直接投下一步。将丙泊酚1.8g（10mmol）溶于50 mL二氯甲烷中，EDC盐酸盐1.92g（10mmol），DMAP 0.25g（2mmol），化合物1加到反应液中，室温反应3h。反应液中倒入50mL水中，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，柱层析分离得目标产物2.4g，总产率 48%。

MS:523.50(ES⁺), ₁H-NMR(400MHz, CDCl₃): 7.42-7.12(m,8H), 3.81(s,3H), 2.94(m,2H), 2.79-2.72(m,6H), 2.48(t,2H), 2.33(t,2H), 1.89(t,2H), 1.62(t,2H), 1.58(m,12H), 0.96(t,3H)。

实施例2  化合物4的合成