[发明专利]一种pH值稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种pH值稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法。

背景技术

盐酸氨溴索用于有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病，例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎、支气管扩张、支气管哮喘、肺炎的祛痰治疗。能增加呼吸道粘膜浆液腺分泌，减少粘液腺分泌，从而降低痰液粘度；还可促进肺表面活性物质的分泌，增加支气管纤毛运动，使痰液易于咳出。氨溴索从血液至组织的分布快而显著，肺为主要靶器官。血浆半衰期为7～12小时，无累积效应。主要在肝脏代谢，大约90％由肾脏清除。

盐酸氨溴索注射液为盐酸氨溴索主要市售剂型，现有文献报道显示：pH值对注射液的稳定性至关重要，试验结果表明最稳定的pH范围在4.5～5.5，在其他范围很容易发生降解，主要降解产物为杂质B和杂质E，杂质B化学名称为反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇[英文学名：trans-4-(6，8-Dibromo-1，4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)cyclohexanol Hydrochloride]，化学式见式I。杂质E化学名称为2-氨基-3，5-二溴苯甲醛[英文学名：2-Amino-3，5-dibromobenzaldehyde]，化学式见式II。

式I                                            式II

发明人按照盐酸氨溴索注射液规格及给药途径(慢速静脉输注或滴注)，必须为等渗溶液(渗透压在269～333mOsmol/kg)的要求，以氯化钠为等渗调节剂，设计基本处方如下：

制法：

处方称取原辅料，先加80％的注射用水，搅拌溶解，加0.05％的活性炭于60℃搅拌吸附10分钟，粗滤脱碳，用1mol/L盐酸调pH至5.02，加注射用水至全量，再用0.22μm滤膜精滤10分钟，测定pH、渗透压和含量合格后，用安瓿瓶灌装2ml封口，于121℃灭菌15分钟。

发明人测定溶液灭菌前后pH值、渗透压、杂质B、杂质E和含量后，发现盐酸氨溴索水溶液灭菌后pH会发生很大变化，会影响注射液的稳定性，产生新的杂质。基于上述现状，发明人欲改进现有生产工艺，保证溶液的pH值稳定，减少杂质生成。

发明内容

本发明的发明人为避免因灭菌导致pH值变化，从而影响盐酸氨溴索注射液的pH值稳定性和杂质增加，本发明所解决的技术问题是提供一种pH稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法。

本发明制备方法是通过添加缓冲体系确保溶液在灭菌前后pH值稳定，避免灭菌前后pH值发生明显变化，减少杂质的产生，选用缓冲对作为溶液的pH稳定剂。

本发明优选缓冲对为枸橼酸-磷酸氢二钠或枸橼酸-枸橼酸钠。并选择由上述缓冲对配制的缓冲液的pH范围在4.5～5.5之间。

本发明提供的pH稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法如下：

A、按处方量取原料药盐酸氨溴索与渗透压调节剂、缓冲对；

B、将原料药盐酸氨溴索、渗透压调节剂、缓冲对溶于注射用水中，控制pH值为4.5～5.5；其中，注射用水用量为注射用水总量的75-85％；

C、加活性炭于步骤B所得混合液体中，在55-65℃的温度条件下搅拌吸附，粗滤脱碳，加注射用水至全量，精滤，安瓿灌装封口；

D、灭菌。

由于注射液的特殊性，只能加必要的辅料，能够达到制剂要求即可，最好少加或不加；而灭菌、脱色、除杂等处理方式也以符合注射制剂安全、稳定、可控的标准即可。如：

(1)渗透压调节剂加入的目的是保持等渗，其加入量根据缓冲对的用量确定；本发明渗透压调节剂优选常用的氯化钠。

(2)步骤B中：注射用水用量优选为注射用水总量的80％，属于小容量注射液常规配制方法，即采用稀配法先加80％左右的注射用水，然后再加余量注射用水。

(3)步骤C中，优选在60℃的温度条件下搅拌吸附，理由是活性炭在60℃吸附能力最强。

(4)步骤D灭菌时，最好采用“121℃灭菌15分钟”的灭菌条件，做到过度杀灭，保障临床用药安全性。

(5)步骤C中，注射液精滤时常采用0.22μm滤膜精滤。

本发明制备方法的关键步骤是利用缓冲盐体系保证溶液pH值稳定，减少或避免盐酸氨溴索降解生成杂质B和杂质E，有利于药物发挥疗效，以及避免因杂质产生副作用。

具体实施方式