[发明专利]以醇作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，特别是涉及一种以醇作为增溶剂的凝血酶抑制剂。

背景技术

阿加曲班作为一种凝血酶抑制剂已广泛应用于临床，其化学名称为(2R，4R)-4-甲基-1-[N2-((R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶甲酸-水合物[141396-28-3]。临床上使用的阿加曲班为21(S)和21(R)两个非对映异构体的混合物，药品标准规定两者的比例为65∶35±2，该药物的化学结构式如下：

其中21(R)阿加曲班的化学名称为(2R，4R)-4-甲基-1-[N²-[(R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基]-L-精氨酰基]-2-哌啶甲酸[121785-72-6]。经初步动物实验证明，21(R)阿加曲班抑制凝血酶的活性高于空白对照组的活性。因此21(R)阿加曲班有望作为一种新的凝血酶抑制剂而应用于临床。

但是，由于21(R)阿加曲班在水中的溶解度小于0.04mg/mL，因此按照美国药典的溶质分类属于极微溶解，而且对光照和热极不稳定，因此，研究21(R)阿加曲班的制剂，并将其成功用于临床具有非常重要的意义。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种溶解性好，并且在光和热条件下储存稳定的以醇作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液。

为了达到上述目的，本发明提供的以醇作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液包括21(R)阿加曲班和醇类；阿加曲班和醇类的用量比为1-100mg∶0.1-10.0g；醇类选自无水乙醇、丙二醇、甘油和D-山梨醇中的至少一种。

所述的以醇作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液还包括渗透调节剂；21(R)阿加曲班和渗透调节剂的用量比为1-100mg∶1-100mg；渗透调节剂选自氯化钠、氯化钙、氯化钾、葡萄糖和乳糖钠中的至少一种。

所述的以醇作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液还包括用于调节pH的氢氧化钠或磷酸。

本发明提供的以醇作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液是利用醇来增加21(S)阿加曲班的溶解性，同时利用渗透调节剂增强输注特性。经测试，本静脉注射液能够有效地避免水解降解及其它化学反应，并且在光和热条件下储存稳定，室温下保存至少24个月。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明提供的以醇作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液进行详细说明。

实施例1：21(R)阿加曲班静脉注射液

实施例2：21(R)阿加曲班静脉注射液

实施例3：21(R)阿加曲班静脉注射液

实施例4；21(R)阿加曲班静脉注射液

21(R)阿加曲班       10mg

D-山梨醇            1.08g

注射用水            加至20ml

制备方法：

将混合、过滤和填充用的设备及玻璃器皿彻底洗涤并除热原，将过滤器组件、填充管组件和其他部件及设备灭菌。

将上述每一实施例中所示用量的21(R)阿加曲班分别加入到一个20ml的安瓿瓶中，加注射用水至最终体积的80％，然后加入所示重量的醇作为增溶剂，再加入所示重量的渗透调节剂，混合，接着，如果有必要，用1N的氢氧化钠或者磷酸调节溶液pH值至5.5，加注射用水至20ml，混合均匀。然后将产品装入高压灭菌器，在121℃的温度下灭菌20min即可制成所述的21(R)阿加曲班静脉注射液。

现对上述实施例中制备出的21(R)阿加曲班静脉注射液进行加速降解实验，以预测产品在水性介质中的稳定性。将该注射液样品分别置于25℃、40℃和55℃(避光)温度下贮存6个月，然后测定其外观性状、pH、不溶性微粒及含量。其中21(R)阿加曲班注射液的含量使用高相液相(HPLC)法测定。由测定结果可知，本注射液的pH在5.0±0.5的范围内时稳定性最好；在40℃时，贮存期间内总降解产物小于1％。在25℃的温度下贮存时间不少于24个月。

为了进一步验证本发明提供的21(R)阿加曲班静脉注射液(简称R体)的药效，本发明申请人采用比格犬进行了药效学试验，以观察由上述实施例制备出的21(R)阿加曲班静脉注射液静脉注射后对犬凝血相关指标的影响，同时以空白对照组作为对比例，以期筛选有效的药物成分，为临床用药提供参考。实验过程如下：