[发明专利]一种氟比洛芬酯脂微球制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含壳聚糖或其衍生物的氟比洛芬酯脂微球制剂。

背景技术

氟比洛芬酯的化学名为(±)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，是一种非甾体镇痛前药。该前药的活性产物氟比洛芬是一种环氧合酶(COX)抑制剂。氟比洛芬作为非甾体抗炎药(NSAID)，具有抗炎、镇痛作用，在临床上用于疼痛或炎症疾病的治疗。

氟比洛芬的市售制剂多为口服剂，例如氟比洛芬片、氟比洛芬缓释片等。由于已经发现氟比洛芬口服容易引起胃肠道紊乱等不良反应，而且在治疗术后疼痛或因癌症引起的疼痛时，多数患者无法口服药物，因此常需要经非口服途径给药，例如注射给药，尤其是经静脉给药。考虑到这一点，前药氟比洛芬酯也可被设计为注射给药的制剂。

目前市场上仅有的氟比洛芬酯制剂——氟比洛芬酯静脉注射液(商品名凯纷)，是依据药物传递系统概念研究开发的脂微球制剂，以脂肪油为软基质内层，外被卵磷脂膜包封，其中包裹氟比洛芬酯的微粒体分散系。当药物进入体内选择性分布到创伤及肿瘤部位后，氟比洛芬酯从脂微球中释放出来，在羧基酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通过氟比洛芬非选择性地抑制环氧合酶(COX)活性来阻止前列腺素的生物合成，从而起到镇痛作用。

注射形式的氟比洛芬酯脂微球具有一定的靶向性和缓释性，能降低药物给药剂量，减低药物毒性，提高药物稳定性等。这一制剂能够免去口服药物的胃粘膜损伤等不良反应，同时也为有吞咽困难的患者提供了一种理想的给药途径。

但是，已有的氟比洛芬酯脂微球注射液在制备、贮存过程中会受到原辅料、制剂条件以及贮藏条件等因素的影响而存在稳定性问题，例如这种脂微球注射液在高温灭菌或放置过程中可能出现破乳、分层等现象，从而影响该制剂的临床使用。另外，该已有制剂的药物组织靶向性也有待增强。

因此仍需要一种性能更优的新的氟比洛芬酯脂微球制剂，以解决目前制剂中存在的一个或多个问题，并进一步提高药物的临床使用价值。

发明内容

本发明提供了一种氟比洛芬酯脂微球制剂，所述脂微球制剂包含：氟比洛芬酯、壳聚糖和/或其衍生物、油相溶剂和乳化剂。

本发明还提供了一种制备本发明的氟比洛芬酯脂微球制剂的方法，包括以下步骤：

(1)混合含有氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂的油相混合物以生成均一油相；

(2)混合含有壳聚糖和/或其衍生物以及水的水相混合物以形成均一水相；

(3)将所述油相加入至所述水相中，形成初乳；

(4)将所述初乳匀化。

本发明还提供了本发明的氟比洛芬酯脂微球制剂在用于制备镇痛药物或抗炎药物中的用途。

附图说明

图1为本发明制备的一种脂微球制剂(实施例1)的粒径分布图。

具体实施方式

本发明提供了一种包含氟比洛芬酯、壳聚糖和/或其衍生物、油相溶剂和乳化剂的脂微球制剂。本发明的脂微球制剂可以是进一步包含水的液体制剂，例如脂微球注射液，或者也可以是去除了水但可在临用前复溶为液体制剂的干燥形式的制剂，例如脂微球冻干制剂或通过其他已知方法脱水的干燥形式的脂微球制剂。在一个具体的方面，本发明提供了一种包含氟比洛芬酯、壳聚糖和/或其衍生物、油相溶剂、乳化剂和水的脂微球制剂。

本发明所述的氟比洛芬酯是指(±)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯。

一般而言，所述的壳聚糖或其衍生物的重均分子量可以是1.0×10⁵～5.0×10⁵，脱乙酰度可不低于95％。具体来说，本发明的壳聚糖衍生物包括多种不同的衍生化形式，例如，可以是选自下述物质中的一种或多种，或其混合物：羟甲基化壳聚糖、羧基壳聚糖、壳聚糖羟烷化衍生物、壳聚糖酰基化衍生物、壳聚糖磺化衍生物或壳聚糖季铵盐，如壳聚糖盐酸盐、壳聚糖醋酸盐、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖谷氨酸盐或壳聚糖氢化谷氨酸盐等。所述的脂微球中可以包含壳聚糖、一种或多种壳聚糖衍生物，或者它们的结合。

本申请中所使用的“油相溶剂”一般是指可药用的植物油或矿物油，例如，所述油相溶剂可以选自大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯中的一种或多种，优选为大豆油。本发明的乳化剂可以是磷脂，优选为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂或其混合物。优选地，所述磷脂——例如大豆磷脂或蛋黄卵磷脂——的磷脂酰胆碱含量为75％～85％。