[发明专利]吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其在制备磷酸二酯酶Ⅸ抑制剂中的应用

说明书

技术领域：

本发明涉及一类磷酸二酯酶IX抑制剂(PDEIX Inhibitors)，具体涉及一类新型的6位N-取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物及其在制备磷酸二酯酶IX抑制剂中的应用。

背景技术：

磷酸二酯酶是生物体中广泛存在的一个超家族酶系，是细胞信号通路的重要组成部分，能选择性地降解细胞内重要的第二信使环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)，从而发挥重要的生理作用。

磷酸二酯酶IX是磷酸二酯酶家族的第九个成员，对cGMP有高度的亲和性，能专一性的水解cGMP。在人体中广泛分布，尤其是在结肠、肾、小肠、脾、脑中有高的表达。它的信使核糖核酸在脑部的前脑底部、嗅觉神经的起点、海马和小脑都有高度的表达，而这些区域又与行为、嗅觉、运动、和学习有关。已有研究表明，cGMP对人的认知能力的提高起到重要的作用，而PDEIX又能高特异性的水解cGMP。这些特点都显示PDEIX的表达与认知、注意力、记忆力和学习有关。

目前的研究表明，选择性磷酸二酯酶9抑制剂可以用于治疗糖尿病、中枢神经系统失调、泌尿系统疾病、心血管疾病以及肥胖症等多种疾病(WO 2010084438、WO 2003037899、WO2009068617、WO 2011018495、WO 2008139293)。尽管目前已有作为老年性痴呆症(AD)治疗药物的PDE9抑制剂进入III期临床，但是这些抑制剂仍然存在诸多不足之处，如分子含有手形，需要不对称合成，生物利用度低等。因此寻找具有高活性、高选择性的PDEIX抑制剂仍然具有十分重要的意义。

本发明是在国家863基金资助下，为设计合成一类新型的具有自主知识产权的磷酸二酯酶IX抑制剂而进行的研究。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供一类具有磷酸二酯酶IX抑制活性的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物，该化合物的结构如式(1)所示。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

具有磷酸二酯酶IX抑制活性的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物，其结构如式(1)所示：

式(1)

其中当R’为2-氯苯基时，R代表苯基，被取代的苯基，苄基，被取代的苄基，3-甲基吡啶，1-苯基乙基，二苯基甲基或CHCH₃CONHR₁，其中R₁代表苯基或被甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、NHCOCH₃、NCH₃CH₃取代的苯基；

其中当R’为苯基时，R代表CHCH₃CONHR₂，其中R₂代表被甲氧基或乙氧基取代的苯基；

其中当R’为甲基时，R代表4-甲氧基苄基、二苯基甲基或N-(2-氨基环己基)-4-甲氧基苯磺酰胺。

优选：所述的具有磷酸二酯酶IX抑制活性的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物的结构如式(2)所示：

式(2)

其中R₃为氢、甲基、甲氧基、2，4-二甲氧基、乙氧基、3，4-亚甲二氧基或氯。

优选：所述的具有磷酸二酯酶IX抑制活性的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物的结构如式(3)所示：

式(3)

其中R₄为氢、甲基、甲氧基、3，4-亚甲二氧基、乙氧基或吗啉基。

优选：所述的具有磷酸二酯酶IX抑制活性的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物的结构如式(4)所示：

式(4)

其中R₅为氢、甲基、甲氧基、3，4-亚甲二氧基、乙氧基或吗啉基。

优选：所述的具有磷酸二酯酶IX抑制活性的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物的结构如式(5)所示：

式(5)

其中R₆为甲氧基或乙氧基。

优选，所述的具有磷酸二酯酶IX抑制活性的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物的结构如式(18)所示：

式(18)

其中R₇代表4-甲氧基苄基，二苯基甲基，N-(2-氨基环己基)-4-甲氧基苯磺酰胺。