[发明专利]吴茱萸次碱类化合物的新用途

说明书

发明领域

本发明涉及中药吴茱萸(Evodia rutaecarpa(Juss)Beth)成分吴茱萸次碱类化合物的新用途，其中所述吴茱萸次碱类化合物选自吴茱萸次碱(rutaecarpine，Rut)、吴茱萸内酯(Evodine)或其组合。所述吴茱萸次碱类化合物用于开发与抗动脉粥样硬化疾病的新用途。本发明还涉及所述吴茱萸次碱类化合物用于制备ABCA1、CLA1、LXRα的上调剂以及PPARγ激动剂的用途。

发明背景

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是缺血性心脑血管疾病的一种。近年来心脑血管疾病的发病率呈明显上升趋势，该病导致的死亡人数占全球死亡人数的1/3。临床上的AS治疗药物包括扩张血管药物、调整血脂药物、抗血小板药物等。但是这些要我虽可减缓该病进程，但不能治愈AD。在临床上广泛应用的他汀类药物主要是通过抑制胆固醇的生物合成和增强外周细胞对胆固醇摄取的LDL受体调节通路来实现抗动脉粥样硬化的，但仅可以降低20％～40％的心血管事件(Shah PK.Emerging non-statin LDL-lowering therapies for dyslipidemia and atherosclerosis.Rev Cardiovase Med，2003，4(3)：136-141)，并且目前他汀类药物发现很多肝脏、心脏等方面毒性。而且，越来越多的临床试验表明升高HDL水平对心血管疾病有益，并且不依赖降低LDL(Price MJ等人，New Strategies in Managing and Preventing Atherosclerosis：Focus on HDL.Rev Cardiovasc Med，2002，3(3)：129-137)。要进一步降低心血管疾病的危害，在降低低密度脂蛋白胆固醇的同时必须从预防和/或逆转动脉粥样硬化的新治疗靶点出发来寻找具有新作用机制的药物。

潜在靶点：ABCA1

已知ABCA1(ATP-binding cassette transporter A1)的主要功能是将细胞内游离的胆固醇及磷脂转运至贫脂或无脂的载脂蛋白A-I(apoA-I)，这是胆固醇逆转运(RCT)和HDL生成的第一个限速环节，因此ABCA1对脂质代谢和AS的发生、发展具有重要影响。

研究表明，ABCA1在肝脏中的表达对于HDL代谢以至体内整个胆固醇的内环境稳定而言都很重要(Timmins JM等人，Targeted activation of hepatic Abca1 causes profound hypoalphalipo-proteinemia and kidney hypercatabolism of apoA-I.J Clin Invest，2005，115(15)：1333-1342)，还对体内巨噬细胞中的RCT起到正调控的作用(F.Basso等人，Role of the hepatic ABCA1 transporter in modulating intrahepatic cholesterol and plasma HDL cholesterol concentrations.J Lipid Res，2003，44(2)：296-302)。