[发明专利]优化的TACI-Fc融合蛋白用于制备治疗系统性红斑狼疮药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及应用B淋巴细胞刺激因子受体-抗体融合蛋白治疗自身免疫性疾病领域，更具体地说，涉及优化的TACI-Fc融合蛋白用于制备治疗系统性红斑狼疮药物的应用。

技术背景

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种慢性、多系统受累的自身免疫性疾病，以B淋巴细胞异常激活并异常分化为浆细胞和记忆性效应细胞，产生大量的自身抗体为特征，严重威胁了人类健康。目前临床上缺乏针对SLE特异性的治疗药物，对于SLE的常规治疗主要还是糖皮质激素和免疫抑制剂为主，皮质激素是全部治疗方案的基础，环磷酰胺是目前治疗重症狼疮性肾炎的重要药物，但不良反应较大限制了其临床使用。

虽然SLE的发病机制目前尚不完全清楚，但近年来的研究结果显示，B细胞作为经典的免疫效应细胞在SLE自身免疫过程中发挥了不可替代的作用。SLE病人的B淋巴细胞高度活化并产生大量的自身抗体，引起溶血性贫血和肾小球肾炎等临床表现。B淋巴细胞还产生肿瘤坏死因子、IL-4、IL-10等多种促炎症细胞因子，影响其它效应细胞，产生炎症反应。SLE易感基因BLK和BANK1可能直接参与B细胞抗原受体(BCR)信号通路的活化、导致B细胞免疫耐受的丧失，提示BCR信号通路相关的B细胞失耐受是SLE发病的重要环节。B细胞参与SLE发病机制的分子水平的其他证据还包括：FCGR基因的多态性对自身反应性B细胞激活、记忆B细胞的产生和维持、效应细胞抗体介导的免疫应答的影响；参与调控B细胞寿命及活化的分子如肿瘤坏死因子家族BLyS、参与凋亡产物和自身抗原加工和处理的相关分子等均在SLE发病机制中发挥作用。另外，B细胞还可能通过非抗体依赖的机制影响T细胞激活而参与自身免疫。因此，在SLE发病过程中，B淋巴细胞被认为与SLE的发病机制有更直接的关联，其治疗新药的研究热点也主要集中在B淋巴细胞。

研究表明，BLyS基因敲除小鼠的成熟B淋巴细胞减少，免疫球蛋白降低，而BLyS转基因小鼠则出现严重B淋巴细胞增生、高滴度抗dsDNA自身抗体、蛋白尿和免疫复合物在肾脏沉积等狼疮样表现；在两种SLE小鼠模型MRL/lpr和NZB/WF1中，发病时均存在血清BLyS水平增高，并与肾脏损害相关，阻断BLyS的作用可显著改善狼疮样症状小鼠的生存。在一些SLE患者的血清和血浆中，BLyS的水平也较正常人显著升高，且生物学活性较正常水平明显增强。动物实验研究和人体外实验研究结果提示，BLyS过表达是参与SLE发病的重要机制之一，因此作用于BLyS靶点、清除B淋巴细胞就成为非常有希望的SLE治疗策略。

目前，针对BLyS治疗SLE的靶向生物制剂已成研究热点。可能用于SLE治疗的BLyS拮抗剂包括BLyS单克隆抗体、由BLyS受体与IgG-Fc段构成的融合蛋白、能结合于BAFF-R但不能启动信号传导的BLyS拟似物以及非激动性BLyS受体抗体等。