[发明专利]用于抑制PAR2 活化角质细胞的组合物和方法

说明书

发明领域

本发明涉及通过使用维生素B3化合物、N-酰基氨基酸化合物和糖海带提取物来提高PAR2抑制的方法。

发明背景

黑素是皮肤色素沉着的基础化合物。黑素是黑素细胞中由一组复杂的反应产生的，这些反应在基本水平上涉及酪氨酸酶以及作为底物的L-酪氨酸。酪氨酸酶催化L-酪氨酸至DOPA（L-3,4-二羟基苯丙氨酸）的转化和DOPA至多巴醌的转化。多巴醌经历进一步转化以形成黑素。黑素在被称作黑素小体的细胞器中聚集，所述黑素小体沿着被称为枝状体的黑素细胞的细丝转移到角质细胞。在黑素小体中表达有大约1500种基因产物，其中的600种在任何给定的时间表达，同时其中的100种被认为是黑素小体所独有的。此外，还有许多调控元件涉及信号发送、黑素小体在黑素细胞内的转移、以及将黑素小体转移到角质细胞。

黑素的生产周期的一种机理是通过细胞的吞噬作用将黑素小体从黑素细胞中转移到角质细胞。研究已发现，在角质细胞上表达的蛋白酶-活化的受体2（PAR-2）参与了黑素小体的转移，并因此PAR-2可调控色素沉着。参见Seiberg,M.等人发表的The Protease-Activated Receptor 2Regulates Pigmentation via Keratinocyte-Melanocyte Interactions,Experimental Cell Research254,25–32(2000)。用胰蛋白酶（或胰蛋白酶样蛋白酶）（或用肽激动剂SLIGRL）活化PAR-2可引起色素沉着，所述色素沉着在某些情况下可表现为色素沉着斑点或不均匀的皮肤色调。因此，可抑制胰蛋白酶（或胰蛋白酶样蛋白酶）活化PAR-2的化合物被认为通过角质细胞破坏或降低黑素细胞的吞噬作用。抑制PAR-2活化的化合物可能会调控色素沉着过度和黑素过度产生。

与黑素过度产生相关的病症被称为色素沉着过度。例如，黑变病或黄褐斑是一种病症，其特征在于边界清晰的斑点状褐色斑点的发育，它们通常对称地分布于脸颊、额头之上，并且有时出现在上嘴唇和颈部上。这种病症在很多情况下在孕期（妊娠期黑斑或“妊娠面斑”）和绝经期发生。另外，此病症在很多情况下存在于口服避孕药的人群中，也偶尔存在于一些没有口服避孕药的未孕妇女中，有时存在于男人中。与上文所述相似的面部色素沉着过度形态可能与被称作黄褐斑的慢性肝病相关。另一种与老化的皮肤相关的常见病症是有时被称为“老年斑”的暗斑的发展。色素沉着过度的其它形式能够由紫外线辐照或其它炎性刺激引起。色素沉着过度也可由对这种病症的遗传倾向引起，或者可在伤口愈合期间产生。

市场上销售用于改善色素沉着过度外观的许多活性成分。例如，使用诸如N-酰基苯丙氨酸和N-酰基酪氨酸的N-酰基氨基酸化合物和维生素B3已显示有益于体外调控黑素产生。参见Millikin,C.L.等人中。（2008年2月）。2008年在San Antonio,TX举行的美国皮肤病学会上，一个海报介绍了十一碳-10-烯酰基-苯丙氨酸（酰苯胺）在体外调控黑素产生方面能给化妆品成分N-乙酰基葡糖胺和烟酰胺提供附加的有益效果。虽然现有的产品在调控色素沉着过度上是有效的，但持续需要更有效的产品。

糖海带（褐色的藻类物质）的提取物是本领域已知的。一个实例是以商品名菲罗蕊金由Biotech Marine,France出售的。如美国专利申请公开2008/0119527A1所描述，菲罗蕊金已知为可调控皮脂腺活性的反脂溢性剂。褐色藻类的提取方法也是已知的。欧洲专利1074262B1描述了用于一种类褐藻类与楔基海带种的提取方法。这些提取物被描述为用于化妆品组合物中作为渗透保护膜、自由基清除剂、或抗皮肤老化作用。以品牌名SK-II面部精华（Procter&Gamble,Cincinnati,OH）销售的化妆品组合物具有约1.25%的菲罗蕊金浓度。SK-II面部精华以一种滋润皮肤而不增加油性光泽的补水水凝面膜进行销售。

发明概述

抑制PAR2活化角质细胞的组合物包含维生素B3化合物、N-酰基氨基酸化合物和糖海带提取物。在某些实施方案中，抑制PAR2活化角质细胞的组合物包含烟酰胺、N-十一碳烯酰基L-苯丙氨酸和糖海带提取物。

本发明还涉及通过施用本发明所公开的组合物来抑制PAR2活化角质细胞的方法。响应于在发明背景中已被确认的技术问题，本发明可采用其它形式。本发明的其它形式可从下面的发明详述中了解。

附图简述

据信，通过下文说明结合附图将更好地理解本发明。参考图片不应被理解为是对本发明范围的限制。