[发明专利]冻干治疗颗粒的稳定制剂

说明书

相关申请的交叉参考

本申请请求2009年12月11日提交的美国临时专利申请号61/285,722的利益和优先权，将该文献完整引入本文参考。

背景技术

长期以来，将一些药物递送给患者(例如靶向至特定组织或细胞类型或靶向至特定患病组织、但不是正常组织)或控制药物释放的系统被视为有益的。

例如，包括活性药物和例如靶向至特定组织或细胞类型或靶向至特定患病组织、但不是正常组织的治疗剂可以减少无需治疗的身体组织的药物用量。当治疗例如癌症这样的病症时特别重要，其中期望将药物的细胞毒性剂量递送至癌细胞，而不杀伤周围的非癌性组织。此外，这种治疗剂可以减少在抗癌疗法中常见的不期望和有时威胁生命的副作用。此外，这种治疗剂可以使得药物达到它们在另外的情况下不能达到的一些组织。

可以通过胃肠外注射纳米颗粒的重构（reconstituted）悬浮液递送治疗纳米颗粒。冻干即冷冻干燥原始的纳米颗粒悬浮液，在重构前贮存。冷冻干燥纳米颗粒悬浮液可能产生贮存稳定性远优于其冷冻悬浮液对应物的重构产品。此外，冷冻干燥可以提供更便利的贮存，可能无需恒定、极低的温度。然而，重构的冻干物必须具有与原始悬浮液相差无几或优于原始悬浮液的物化和性能属性。再分散成相同大小的颗粒（而无因微量聚集导致的痕量颗粒或未分散的颗粒）是纳米颗粒悬浮液冻干的最富有挑战性的方面。

因此，对纳米颗粒治疗剂和这种纳米颗粒的制备方法存在需求，它们能够递送治疗水平的药物以治疗例如癌症这样的疾病并且具有优良的贮存能力。

发明内容

在一个方面中，本发明提供了包含聚合物纳米颗粒（polymeric nanoparticle）的冻干的药物组合物，其中在用小于或约100mL水性介质重构该冻干的药物组合物时，适合于胃肠外给药的重构的组合物包含：低于6000个大于或等于10微米的微粒；和低于600个大于或等于25微米的微粒。在一个实施方案中，重构的组合物包含：低于3000个大于或等于10微米的微粒；和低于300个大于或等于25微米的微粒。在一些实施方案中，纳米颗粒浓度约为50mg/mL。

可以借助于例如USP 32<788>、通过光阻粒子计数试验（light obscuration particle count test），USP 32<788>、微观粒子计数试验（microscopic particle count test）、激光衍射和/或单粒光学传感这样的方式测定微粒数量。

纳米颗粒可以包含活性剂或治疗剂，例如紫杉烷和一种、两种或三种生物相容性聚合物。例如，本文公开了治疗纳米颗粒，其包含约0.2-约35重量百分比的的治疗剂；约10-约99重量百分比的聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-嵌段-聚乙二醇共聚物；和约0-约50重量百分比的聚乳酸或聚乙醇酸-共聚-聚乙醇酸。典型的治疗剂包括抗肿瘤药，例如紫杉烷类，例如多西他赛，且可以包含约10-约30重量百分比的治疗剂，例如紫杉烷药剂。

例如，共聚物的聚乳酸部分可以具有约16kDa的重均分子量且共聚物的聚乙二醇部分可以具有约5kDa的重均分子量。

所关注的冻干的药物组合物还可以包含糖例如二糖、单糖或多糖和离子卤盐。二糖可以是，例如蔗糖或海藻糖或其混合物。离子卤盐可以选自氯化钠、氯化钙和氯化锌或其混合物。在其他实施方案中，冻干的药物组合物还可以包含环糊精。例如，冻干的药物组合物还可以包含糖例如二糖、离子卤盐和环糊精。或者，冻干的药物组合物还可以包含二糖和环糊精，但不含离子卤盐。环糊精可以选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或其混合物。

重构的组合物与不含离子卤盐和/或环糊精的重构的组合物相比可以具有最低的聚集（aggregation）。重构的组合物可以具有小于0.2的多分散性指数。在一些实施方案中，纳米颗粒可以具有约10-100mg/mL、例如40-60mg/mL或约50mg/mL的浓度。

在一个方面中，本说明书提供了重构时适合于胃肠外应用的药物组合物，其包含多个治疗颗粒，其各自包含具有疏水性聚合物链节和亲水性聚合物链节的共聚物；和活性剂；二糖；和离子卤盐和/或环糊精例如β-环糊精(例如羟丙基环糊精(HPbCD)。药物组合物也可以包含环糊精。在另一个方面中，本说明书提供了重构时适合于胃肠外应用的药物组合物，其包含多个治疗颗粒，其各自包含具有疏水性聚合物链节和亲水性聚合物链节的共聚物；和活性剂；二糖；和环糊精。