[发明专利]神经营养蛋白模拟化合物及其盐的晶型

说明书

对有关申请的交叉引用

本申请要求下述申请的权益：于2009年11月12日提交的U.S.临时申请号61/260,671，且题为THERAPEUTIC COMPOUNDS USEFUL FOR TREATING P75 RELATED CONDITIONS INCLUDING NEURODEGENERATIVE DISORDERS；于2010年1月12日提交的U.S.临时申请号61/294,279，且题为CRYSTALLINE FORMS OF NEUROTROPHIN MIMETIC COMPOUNDS AND THEIR SALTS；以及于2010年6月2日提交的U.S.临时申请号61/350,797，且题为CRYSTALLINE FORMS OF NEUROTROPHIN MIMETIC COMPOUNDS AND THEIR SALTS；针对全部目的通过援引将其全部完整内容并入文本。

发明领域

本发明涉及神经营养蛋白模拟化合物的晶型和神经营养蛋白模拟化合物的盐和/或溶剂化物的晶型，制备该晶型的过程，和使用它们的方法。

发明背景

神经营养蛋白是在包括神经元、少突胶质细胞、神经膜细胞、毛囊细胞和其它细胞的某些细胞的发展、发挥功能和/或存活中起重要作用的多肽。神经元和其它细胞类型的死亡或功能障碍已直接涉及于许多神经变性疾病中。已表明的是，神经营养蛋白局域化、神经营养蛋白的表达水平和/或结合神经营养蛋白的受体的表达水平的改变因此与神经元退化有关。退化发生于神经变性疾病中，尤其是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和ALS。少突胶质细胞的退化可以发生在中枢神经系统伤害、多发性硬化和其它病理学状况中。

各种神经营养蛋白已得以鉴定，它们包括神经生长因子(NGF)，神经营养蛋白-3(NT-3)，神经营养蛋白-4/5(NT-4/5)，神经营养蛋白6(NT-6)和脑衍生的神经营养因子(BDNF)。神经营养蛋白以前体形式(称为前神经营养蛋白)以及成熟形式存在。成熟形式是约120个氨基酸长度的蛋白，其在生理学状态下作为稳定、非共价大约25kDa的同型二聚体存在。各神经营养蛋白单体包括三种溶剂-暴露β-发夹环，称为环1、2和4，它们在神经营养蛋白家族中展示相对高度的氨基酸保留。

成熟的神经营养蛋白优先地结合至受体Trk和p75^NTR(p75神经营养蛋白受体，也称为低亲和力神经生长因子受体或LNGFR)，而前神经营养蛋白(其含有成熟形式中蛋白水解除去的N-末端区域)将主要与p75^NTR相互作用且通过其N-末端区域与分选受体选蛋白(sortilin)相互作用(Fahnestock,M.,等人(2001)Mol Cell Neurosci 18,210-220;Harrington,A.W.等人(2004)Proc Natl Acad Sci USA 101,6226-6230;Nykiaer.A.等人,(2004)Nature 427,843-848)。p75^NTR与Trks相互作用且调节Trk信号转导，但是也独立地偶联至数个信号转导系统，包括前存活信号，IRAK/TRAF6/NF.kappa.B，PI3/AKT，和前细胞凋亡信号，NRAGE/JNK(Mamidipudi,V.,等人(2002)J Biol Chem 277,28010-28018;Roux,P.P.,等人(2001)J Biol Chem 276,23097-23104;Salehi,A.H.,等人(2000)Neuron 27,279-288)。

在给予用于治疗用途的情况下，神经营养蛋白展示亚最优的药理学特性，包括劣稳定性和低血清半衰期，可能的劣口服生物利用度，和受限的中枢神经系统穿透(Podulso,J.F.,Curran,G.L.(1996)Brain Res Mol Brain Res 36,280-286;Saltzman,W.M.,等人(1999)Pharm Res 16,232-240;Partridge,W.M.(2002)Adv Exp Med Bio 513,397-430)。额外地，通过双重受体信号转导网络作用实现的神经营养蛋白的高度多效性效果增加不良作用的机会。