[发明专利]用于COPD的气雾剂制剂

说明书

发明领域

本发明涉及包含格隆溴铵的气雾剂药物溶液制剂，其预定用于加压定量吸入器。本发明还涉及这种制剂在预防和治疗包括COPD的呼吸性疾病（respiratory disorder）中的应用。

发明背景

格隆溴铵(也称作glycopyrrolate)是用于减少与给予一些麻醉药相关的唾液分泌并且用作消化性溃疡病的辅助疗法的毒蕈碱M3抗胆碱能药。还报道它可有效治疗哮喘症状(Hansel等人,Chest 2005;128:1974-1979)。

WO 2005/107873涉及格隆溴铵在治疗儿童哮喘中的应用。

WO 01/76575公开了用于格隆溴铵肺部递送的控释制剂。该制剂预定用于治疗呼吸性疾病，特别是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。本申请集中于适合于通过干粉吸入器(DPI)递送的干粉制剂。

DPIs的缺陷之一在于不足的患者吸入流速可以导致剂量递送减少和粉末不完全解聚集，从而产生不令人满意的装置性能。由于这一原因，所以DPIs通常仅用于年龄较大的儿童和成年人。年龄较小的儿童和其他具有吸入困难的人可以得益于基于推进剂的气雾剂，其通过加压定量吸入器(pMDIs)给药。pMDIs使用推进剂以放出包含药物产品的气雾剂形式的液滴至呼吸道。

期望提供临床有用的气雾剂产品，其为溶液形式，可在延长产品使用期限内递送有效和一致剂量的治疗有益的格隆溴铵，且理想地不需要在专门温度或湿度条件下贮存。

发明内容

本发明提供了药物组合物，其包含溶于HFA推进剂、任选共溶剂的格隆溴铵和足以稳定格隆溴铵的量的酸。还可以包括另外的药物活性成分。

在本发明的另一个方面中，提供了加压定量吸入器或适合于气雾剂递送的其他容器，其包含本发明的药物组合物。

在本发明的另一个方面中，提供了如本文所述的药物组合物在治疗性治疗或姑息性治疗（palliative treatment）或预防呼吸性疾病例如COPD中的应用。

发明详述

制备格隆溴铵在HFA推进剂与作为共溶剂的乙醇中的溶液制剂，在不同温度和湿度条件下贮存3个月后检查稳定性。将一批贮存在最佳条件下(冷藏)；另一批贮存在高温和高湿度的加速降解条件下。尽管冷藏批次在3个月期限内保持稳定，但是另一批在该时间范围内显著降解。这是首次观察到格隆溴铵以任意类型的制剂显示稳定性差。

因此，将格隆溴铵溶于推进剂和共溶剂的简单气雾剂溶液未能满足实际应用的要求，即它应能够在不冷藏下由人携带且仍然能递送一致剂量的活性成分。

发明人能够通过在制剂中包含具体量的无机酸克服这些稳定性问题。特别地，发现在溶液中包含0.005-1.0μg/μl、优选0.099-0.74μg/μl且更优选0.18-0.32μg/μl的用量的1M盐酸(HCl)足以消除格隆溴铵在非最佳贮存的延长期限内降解，由此确保每次启动（actuation）包含所述溶液制剂的pMDI的一致剂量的格隆溴铵。

格隆溴铵、化学上定义为3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓（pyrrolidinium）溴化物，具有两个手性中心，相当于具有构型(3R,2'R)-、(3S,2'R)-、(3R,2'S)-和(3S,2'S)-的4种潜在不同的立体异构体。任意这些纯的对映体或非对映异构体或任意其组合形式的格隆溴铵可以用于实施本发明。在本发明的一个实施方案中，优选(3S,2'R),(3R,2'S)-3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓（pyrrolidinium）溴化物外消旋混合物，也称作格隆溴铵。格隆溴铵在制剂中的存在量为0.005-0.14%(w/w)，优选0.010-0.13%(w/w)，更优选0.015-0.04%(w/w)，其中%(w/w)指按重量计的成分用量，表示为相对于组合物总重的百分比。

格隆溴铵是商购的且可以根据US 2,956,062或Franko BV和Lunsford CD,J Med Pharm Chem 2(5),523-540,1960中所述的方法合成。

组合物的推进剂成分可以是任意压力液化的推进剂，且优选氢氟烷(HFA)或不同HFAs的混合物，更优选自HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、HFA 227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷及其混合物。优选的HFA是HFA134a。HFAs可以以75-95%(w/w)、优选85-90%(w/w)的量存在于制剂中。