[发明专利]含益生菌、抗生素和不饱和非酯化脂肪酸的直肠、阴道或尿道给药的栓剂

说明书

发明领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及直肠、阴道或尿道给药的栓剂和至少一种不饱和非酯化脂肪酸的用于制备栓剂的用途。

发明背景

人体内直肠包括最后12-19cm的大肠，直肠上皮由单层的柱状或立方细胞和杯状细胞形成。其表面积大约为200-400cm²且血管丰富。该重要的血液供给包括直接与体循环连接的下静脉和中静脉以及与与门脉系统连接的直肠上静脉。直肠的血管形成确保了所施用药物的吸收、分布和全身作用。以栓剂的形式施用到直肠下部的药物被下静脉和中静脉吸收并绕过肝的门静脉‘首过’消除，门静脉负责许多口服给药的药物的代谢和快速清除(Bergogne-Bérézin and Bryskier，1999)。

属于抗微生物化合物组的抗生素广泛用于治疗各种微生物包括细菌、真菌和原生动物导致的感染。益生菌因其微生物特性而众所周知并已经用于治疗胃肠的和阴道粘膜的感染。益生菌目前与抗生素一起用于几种适应证，或者试图改善治疗本身的抗菌效果，或者主要用于缓和常与抗生素的施用相关的胃肠副作用(D′Souza等人，2002)。

益生菌通常口服给药。抗生素主要通过口服或通过肠胃外途径给药-后者用于口服途径生物利用差或不能利用或者当临床情形需要在体内达到迅速或较高的抗生素浓度时。

直肠给药后被动转运是吸收的主要机制，即吸收主要依赖于分子量、脂溶性和分子的离子化程度。依赖于其化学结构，药物可或多或少通过跨过上皮细胞或经相互连接粘膜细胞的紧密连接部(tight junctions)吸收穿过直肠壁。含药物的药物制剂在直肠吸收中起主要作用，因此在经栓剂施用的药物的全身分布中起主要作用。

因此，所要解决的技术问题是提供药物粘膜给药吸收性能改进的药物制剂。

解决该技术问题的技术方案通过提供权利要求书、以及以下进一步的描述表征的实施方案实现。

发明概述

本发明的第一方面涉及直肠、阴道或尿道给药的栓剂，其包含至少一种益生菌、至少一种抗生素、和至少一种不饱和非酯化脂肪酸。

本发明的第二方面涉及至少一种不饱和非酯化脂肪酸用于制备抗生素和/或益生菌直肠、阴道或尿道给药的栓剂的用途，其中抗生素的吸收增加。

本发明根据以下说明的公开将是显而易见的。

发明详述

一方面，本发明涉及直肠、阴道或尿道给药的栓剂，其包含至少一种益生菌、至少一种抗生素和至少一种不饱和非酯化脂肪酸。

本文中所用的术语“栓剂”指粘膜应用形式，如普通栓剂以及直肠用的胶囊和灌肠剂即溶液剂和混悬剂。本文中所用的术语“脂肪酸”指包含低于7个C原子的链的脂肪族单羧酸，亦称低链脂肪酸，包含8至12个C原子的链的脂肪族单羧酸，亦称中链脂肪酸，以及具有多于12个C原子的链的脂肪单羧酸，亦称高链脂肪酸。本文中所用的术语“不饱和脂肪酸”指单和多不饱和脂肪酸，术语“非酯化脂肪酸”指不含酯化残基的脂肪酸。本文中所用的术语“抗生素”指天然、合成及微生物来源的抗微生物的化合物。本文中所用的术语“益生菌”指还包括其减弱形式(attenuated form)的活微生物，其在给药之后给予宿主健康益处。

本发明的栓剂的给药形式提供抗生素的全身活性并直接对其靶向部位-即直肠、阴道或尿道粘膜上的菌群(flora)带来益生菌。栓剂避免了口服输送的缺点，如恶心、呕吐和由此产生的拒绝摄取，特别是在小儿科产生高依从性。尽管吞咽和意识困难但它可施用并避免肝门静脉的首过效应。

本发明的栓剂包含单一栓剂中的一种或多种抗生素和一种或多种益生菌的组合。抗生素通过杀死病原体有效地治疗感染，同时益生菌通过恢复受抗生素影响的粘膜生理细菌群落使抗生素的副作用(如胃肠症状)减到最小。通过减少胃肠症状，如腹泻或恶心，治疗期间患者依从性和生活质量提高。而且，益生菌不仅恢复生理菌群，而且用于抵抗粘膜表面的感染。益生菌通过补充机制如产生抑制因子、竞争性抑制营养素和适当的空间、和通过产生例如H₂O₂、有机或挥发性脂肪酸改变粘膜环境来抑制病原体的生长。通过本发明的栓剂益生菌和抗生素的有益作用得到扩大。例如，在抗生素治疗的末期真菌的定居(colonization)以及耐抗生素细菌发展的可能性下降。因此，抗生素治疗的效力通过益生菌协同提高。