[发明专利]靶向Sipa1l1的siRNA用于降低脂肪生成的用途

说明书

本发明关注Sipa1l1，即一种牵涉脂肪生成调控的新靶物及用于鉴定此靶物活性的调控剂的筛选测试。此外，本发明涉及Sipa1l1活性的调控剂及其调控脂肪生成并且如此治疗肥胖和相关病症的用途，尤其是在药物组合物中。

肥胖是许多病症，包括高血压、冠状动脉疾病、血脂障碍、胰岛素抗性和2型糖尿病的一项主要风险因素。由于肥胖流行病的重要性，大量调查已经集中于脂肪细胞生物学，包括产生新脂肪细胞的发育途径。脂肪生成是未分化的间质前体细胞变为成熟的脂肪细胞的过程。在过去十年中，已经在阐明脂肪细胞分化的分子机制中取得了相当大的进展，所述分子机制牵涉来自几个家族的转录因子诸如CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBPα、α、和γ)和核激素受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的序贯激活(Rosen,E.D.等,2002)。PPARγ被描述为脂肪生成的“主要调节物”，因为已经显示了它对于体外和体内两者的脂肪生成是充分且必要的。最近，已经描述了新的转录因子参与脂肪生成，诸如KLF家族(KLF2、5和KLF15)(Banerjee,S.S.等,2003;Gray,S.M.等,2002)、Ebf家族(Jimenez,M.A.等,2007)和Krox 20(Chen,Z.等,2005)，提示了在脂肪生成期间发生的转录级联比先前所认为的复杂得多。此外，还已经描述了信号传导分子和/或受体诸如Wnt分泌性蛋白质家族(Kang S.等,2007)、音速刺猬蛋白(sonic hedgehog protein)、刻缺蛋白(Notch)受体牵涉导致脂肪细胞形成的分子事件。令人感兴趣的是注意到胞外和胞内事件在某种程度上偶联来调节脂肪生成。所有这些信号传导途径会聚于紧密调节的转录级联上，其需要得到更为完整的了解以潜在地控制脂肪细胞发育并预防肥胖。

脂肪组织中的脂肪贮存是有限的，并且超出此容量导致脂质在其它组织，特别是肌肉、肝、和内分泌胰腺中积累，并且导致脂肪细胞分泌各种脂肪因子(adipokine)。脂肪组织由位于不同解剖部位的几种沉积物组成，该沉积物可以源自独特的前体，并且其具有不同的生理学功能和病理生理学作用。与皮下脂肪储库形成对比，内脏的脂肪储库更能促成与代谢综合征有关的缺陷。

已经在葡萄糖代谢和2型糖尿病中发挥关键作用的所有器官，即脂肪组织、胃肠道、肝、骨骼肌和胰腺中鉴定出大麻素1受体。已经显示了利莫那班(Rimonabant)(临床使用的第一种选择性大麻素受体1(CB1R)拮抗剂)降低食物摄取和体重，如此改善葡萄糖代谢调节。

然而，仍需要用于治疗肥胖的新型治疗性靶物。

已知Spa1小鼠蛋白在异常或过早表达时阻碍促分裂原诱导的细胞周期行进。在1997年克隆出人Sipa1基因；它编码具有预测质量130kD的1042个氨基酸的多肽。该蛋白质含有C端亮氨酸拉链基序和与人RAP1GAP蛋白同源的N端GTP酶激活蛋白(GAP)域(Tsai,I.C.等,2007)。人和小鼠Spa1氨基酸序列是90%相同的，它们的GAP域是98%相同的。人SPA1在淋巴造血组织中以高水平表达，而在几种其它组织中以较低水平表达。Sipa1l1属于Rap/Ras GTP酶激活蛋白家族，并且已经被描述为通过对p53表达起作用的抗凋亡蛋白。此蛋白质具有PDZ域，并且可以潜在地结合转录因子，并且调控其对基因转录的作用。

发明人现在已经发现了Sipa1l1在脂肪细胞分化中发挥至关重要的作用。Sipa1l1可以通过对辅因子或中间信号传导蛋白起作用来修饰基因表达。它现在被认为是一种用于调控脂肪生成，并且如此用于治疗肥胖和相关病症的新型相关靶物。

发明详述

本发明在于使用Sipa1l1活性的抑制剂来调控脂肪生成，特别地用于治疗肥胖和相关病症。本发明还关注含有脂肪生成及相关病症的此类调控剂的药物组合物及此类调控剂的筛选测试。

需要可用于调节脂肪生成并且治疗肥胖和相关病症的新型治疗性靶物。发明人现在已经鉴定出Sipa1l1在脂肪生成调控中的作用。