[发明专利]含羧乙烯基聚合物的纳米颗粒混悬液

说明书

相关申请的交叉参考

依据35美国C.§119，本申请要求2009年12月3日提交的美国临时专利申请序列号No.61/266,368的优先权，在此将其全部内容引入本文作参考。

技术领域

本发明涉及用于眼药递送的组合物，更具体地，涉及包含羧乙烯基聚合物、半乳甘露聚糖和硼酸/硼酸盐的纳米颗粒混悬液。

背景技术

出于易于使用和患者依从性的考虑，通常优选用于眼部适应症的局部给药的药物。具有生理相容的pH和渗透压的水溶液是这一类别中的代表性递送系统。然而，许多药物在含水载体中是相对不溶的，并且必需作为混悬液递送。常常，这样的药物不能充分渗透角膜组织。在药物能够以足够浓度进入角膜组织之前，混悬液可通过泪膜从眼睛中被稀释或清除掉。

因此，已经使用各种技术来提高难溶性药剂的整体生物利用度和提高这些药剂在目标组织中的浓度。提高局部施用溶液的粘度来增加溶液在角膜上的停留时间通常不会导致生物利用度的提高，并且实际上可能会阻碍药剂渗透进入角膜中。参见例如2006年5月8日提交的发明名称为“用于眼病局部治疗的奈帕芬胺和其他眼用药的混悬液制剂”的美国专利申请No.11/429,736。

之前已经描述了利用半乳甘露聚糖-硼酸/硼酸盐胶凝系统的眼用组合物。Asghar ian的发明名称为“含有半乳甘露聚糖聚合物和硼酸盐的眼用组合物”的美国专利No.6,403,609描述了这样的系统，在此将其整体引入本文作参考。

2006年5月8日提交的发明名称为“用于眼病局部治疗的奈帕芬胺和其他眼药的混悬液制剂”的美国专利申请No.11/430,239中已经公开了增强难溶性药物（例如奈帕芬胺）的角膜渗透的眼用组合物。US11/430,239申请描述了泊洛沙姆或美罗沙波（meroxapol）表面活性剂和二醇类张力调节剂在具有良好的角膜渗透性的活性药物的组合物中的用途。这些组合物不含羧乙烯基聚合物。

美国专利No.5,188,826描述了用于治疗干眼病的眼用凝胶混悬液。混悬液组合物作为凝胶在眼中保持延长的时间，并且释放水和一种或多种眼部缓和剂或血管收缩剂。混悬液组合物含有水不溶性的轻度交联的含羧基聚合物，其具有以当量球径计不超过50μm的粒度。缓和剂优选是羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、右旋糖酐70、明胶、甘油、聚乙二醇、聚山梨酯80、丙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。作为含羧基聚合物，特别优选的是976。混悬液组合物不含有处方药。

美国专利5,192,535公开了具有合适的低粘度的眼药的混悬液组合物，使得以液滴形式易于施用，但其在眼睛中快速胶凝，以提供持续的药物释放。在约3至约6.5的pH下配制混悬液组合物，并且其含有通过将一种或多种含羧基单烯型不饱和单体聚合而制备的水不溶性的含羧基聚合物和小于约5重量%的交联剂。976和聚卡波非被鉴定为合适的含羧基聚合物的实例。由于聚合物的热胶凝性，这些制剂在眼睛中胶凝。离子交换树脂可以作为一类佐剂而包括在混悬液组合物中。缓和剂被鉴定为适用于混悬液组合物中的多种类型药物中的一种。

发明内容

本发明总地涉及包含难溶性颗粒化合物（例如，药物）、羧乙烯基聚合物、半乳甘露聚糖和硼酸/硼酸盐的局部含水眼用纳米颗粒混悬液。本发明的优选组合物是包含与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸的羧乙烯基聚合物、瓜尔豆胶和硼酸的奈帕芬胺混悬液。

本发明的组合物是生理相容性的，并且，即使在低频率的给药间隔下（如每天一次或两次），对难溶性颗粒化合物（例如，奈帕芬胺）提供了良好的生物利用度。保持羧乙烯基聚合物溶液的粘度通常非常困难，因为羧乙烯基聚合物提供的粘度对盐浓度非常敏感；因此，这些溶液常常不含氯化钠。然而，因为泪膜包含相对高浓度的氯化钠，因此一旦局部施用于眼部，羧乙烯基聚合物溶液的粘度通常会降低。本发明人发现，如果溶液还含有半乳甘露聚糖和硼酸/硼酸盐，则可以保持羧乙烯基聚合物溶液的粘度。本发明的羧乙烯基聚合物、半乳甘露聚糖和硼酸/硼酸盐的组合物施用于眼部时具有稳定的粘度，并且给难溶性颗粒化合物提供了的良好生物利用度。本发明人还发现，50-700nm的降低了的粒度提高了使用局部眼用混悬液的这些化合物在目标组织中的生物利用度。

上述的概述宽泛地描述了本发明的特定实施方案的特征和技术优势。在以下的本发明的详述中，将描述其他特征和技术优势。

附图说明