[发明专利]用作缓激肽受体拮抗剂的2-芳基-丙酰胺衍生物以及包含其的药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及(R，S)2-芳基-丙酰胺衍生物、其单一对映体(R)和(S)，它们用于治疗或预防症状和疾病，如与缓激肽B1通路相关的疼痛和炎症。

发明背景

九肽缓激肽(bradykinin，BK)和生理相关性十肽血管舒张肽(kallidin，KD)是作为激肽释放酶-激肽系统的短命(short-lived)组分产生的内源性血管活性肽。它们在外周神经系统(PNS)和中枢神经系统(CNS)的正常生理过程的调节中起关键作用，并且是多种炎性应答(包括支气管狭窄、血浆外渗、前列腺素和白三烯的释放、平滑肌收缩和放松以及伤害感受)的效应蛋白[Austin C.E.等，J.Biol.Chem.(1997)272，11420-11425；Hess J.F.et al.Biochem.Biophys.Res.Commun.(1992)184，260-268]。在病理生理状态下，通过胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶、激肽释放酶和组织激肽释放酶的酶促作用，从循环前体激肽原快速地产生升高水平的激肽。激肽与属于7TM-GPCR超家族的两种细胞表面受体BKB1R和BKB2R相互作用而发挥其功能。通过Gα_q蛋白质亚基，它们刺激磷脂酶C依赖性通路以提高细胞内游离钙浓度和磷酸肌醇的形成，而通过Gα_i亚基的激活，它们抑制腺苷酸环化酶，从而抑制cAMP的形成。BKB2R在大部分细胞和组织类型中组成型表达，并且介导BK和KD分别在血浆和组织中产生后由它们引起的大部分急性作用。BKB1R在生理条件下进行弱的组成型表达，并且在炎性损伤或毒性刺激后被诱导，尽管近期的数据显示在大鼠和小鼠CNS中存在组成型BKB1R，使BKB1R成为特别有吸引力的药物靶标。

病理生理条件下激肽的过量产生与多种临床相关性疾病的发病相关，所述疾病如疼痛、炎症、低血压、哮喘、结肠炎、鼻炎、胰腺炎、败血症和类风湿性关节炎[Leeb-LundbergL.M.F.et al.，Pharmacol.Rev.(2005)57，57，27-77]。BK还与跟阿尔兹海默氏症相关的外周炎症过程[HuangH.M.et al.，J.Neurochem.(1995)64，761-766 and Yong Y.I.et al.，FASEB J(2003)vol.17：2319-2321]、多发性硬化(Prat A.et al.，Neurology(1999)，vol.53：2087)、几种实体瘤的生长[Stewart J.M.Curr.Pharm.Design(2003)9，2036-2042]相关，还认为BK在心血管疾病中起作用[Heitsch H.Expert Opin.Investig.Drugs(2003)12，759-770]，其证据是BKB2R拮抗剂减轻充血性心力衰竭、高血压和缺血性心脏病。BK还在慢性炎性肠病(如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)中起作用，其证据是缓激肽受体BR1和BR2存在于被所述病理影响的患者的肠(Stadnicki A.et al.，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol(2005)，vol.289：G316-G366)。此外还证实高水平的缓激肽可参与间质性膀胱炎的发病和症状(Rosamilia A.et al.，Journal of Urology Vol.162，129-134July，1999)。激肽尤其是BK在疼痛和炎症治疗中的推定作用已有大量记载[[Marceau F.et al.Nat.Rev.Drug Discov.(2004)3，845-852]，并且推动了强且选择性的BK拮抗剂的开发。BKB1R是治疗炎症的有吸引力的靶标，因为其不存在于大部分系统的正常组织中，但在炎性细胞因子、有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路和一些转录因子(如核因子κB(NF-κB))的控制下在组织损伤后可被诱导。对脱敏作用而言BKB1R比BKB2R更有抗性[Marceau F.et al.Pharmacol.Rev.(1998)50，357-386]，这使BKB1R拮抗比BKB2R拮抗更适于慢性或持续性炎性系统。此外，所提出的由内皮BKB2R介导的激肽对局部缺血、糖尿病和其他病理情况的微循环的保护性作用是限于BKB2R拮抗剂的潜在担忧。基于此，几个研究项目还有公司已开始鉴定取代传统肽拮抗剂的结合BKB1受体的新型非肽配体。随着对具有抗炎特性的有用治疗剂会缓解由BK受体通路介导的疾病[Bock M.G.et al.Current Opinion in Chem.Biol.(2000)4，401-406]的期待，近几年加强了这些努力。