[发明专利]花生四烯酸类似物及用其进行镇痛治疗的方法

说明书

相关专利申请的交叉引用

本国际申请要求2009年11月25日提交的美国临时申请61/264,434的权益，其通过引用全文纳入本文用于所有目的。

关于联邦政府资助研究或开发的声明

不适用。

发明领域

本发明涉及对疼痛的治疗。具体而言，本发明涉及花生四烯酸(AA)类似物及其在镇痛治疗中的用途。

发明背景

痛觉通路始于具有使皮肤、肌肉、肌腱或骨骼靶标受神经支配的伤害性感受器的外周内。活化或敏化的伤害性感受器将有害信息传递至脊髓背侧角，然后脊髓神经元在脊髓背侧角处将信息传递至丘脑、网状结构和中脑的前侧中央部分。其它神经元将信息携带至解译疼痛的驱体感觉皮层。通过脊髓传递的伤害性信息在很大程度上受中枢神经元的调节，中枢神经元的轴突从中脑和其它前侧区域下行至脊髓，并且这些下行通路可为抑制性的或促进性的。

神经元含有多种电压门控离子通道。电压门控K+通道和Na+通道调节神经元细胞的兴奋性并在设定疼痛感觉阈值方面起关键作用。调节神经元细胞中K+或Na+离子通道活性的能力对于调节疼痛信号的传递至关重要。

环氧二十碳三烯酸(EET)由花生四烯酸经由细胞色素P450(CYP)表氧化酶产生。EET调节炎症、血管发生、细胞增殖、离子转运和类固醇生成。在许多方面，EET水平尤其是通过其经由可溶性环氧化物水解酶(EPHX2)代谢成邻-二醇（邻-二羟基二十碳三烯酸；DiHETrE）来调节。

虽然一些类型的疼痛可通过阿片类物质例如吗啡或非甾体抗炎药(NSAID)如阿司匹林或布洛芬得到有效控制，但阿片类物质和NSAID两者均具有许多不良副作用。例如，阿片类物质往往会在患者中引起依赖性和断瘾问题。由于阿片剂治疗后Na+/K+-ATP酶活性受损（可能的耐受/成瘾机制）而使阿片类物质在疼痛控制中的使用受到进一步的限制。同样，NSAID可能导致高血压、溃疡穿孔、上消化道出血、甚至重症死亡。

乙酰氨基酚是世界上使用范围最广的用于治理疼痛和发热的药物之一；可能是在儿童中最常开的处方药物。包含乙酰氨基酚的产品有600种以上，包括OTC疼痛、感冒和流感药物以及处方药物如维柯丁（Vicodin）。其在镇痛药物中具有独特的地位。与NSAID不同，其被认为在抗炎方面无效，但不产生胃肠道损伤或不利的心肾影响；与阿片制剂不同，其在平滑肌痉挛引起的疼痛方面无效，但对呼吸没有抑制影响。产生镇痛作用的乙酰氨基酚代谢物为AM404–现已知是通过CB1和TRPV1受体提供镇痛作用。图1示出乙酰氨基酚代谢成AM404和另外的不太理想的分子NAPQI。遗憾的是，乙酰氨基酚在高剂量时具有毒性并且在美国是大多数急性肝衰竭病例的原因。NAPQI在很大程度上被认为是导致肝衰竭的分子。

因此，对可避免上述副作用但提供有效和安全的疼痛治疗的改良镇痛治疗存在需求。

发明概述

在本文中，发明人展示了用于治疗疼痛的花生四烯酸类似物的新组合物及其用法。本发明部分基于这样的理解，即花生四烯酸(AA)是神经元中的细胞色素P450表氧化酶(CYP4X1)的可催化底物。AA通过CYP4X1转化成四种EET区域异构体（即5,6-EET；8,9-EET；11,12-EET和14,15-EET），并且施加纳摩尔浓度的EET（例如11,12-EET）诱导外向K+流和内向Na+流的抑制，从而有效改变神经元中细胞膜电位和极化。因此EET（或其它P450表氧化酶衍生的环氧化物）和某些选择的激动剂类似物可调节神经元功能并且有助于调节和治疗疼痛。

因此，本发明在第一方面涵盖某些化合物，其为具有以下结构的AA类似物：

其中：R₁为H、或C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆环烯基，其未被取代或被至少一个羟基取代的；以及R₂为H、或C₁-C₃烷基；或R₁和R₂与键合所述R₁和R₂的氮形成C₃-C₆杂环状环；

R₃为其中：