[发明专利]IAP抑制剂化合物的生物标志物

说明书

技术领域

本公开内容涉及预测将应答IAP抑制化合物的患者的方法。此类方法包括对患者施用IAP抑制剂化合物，和测量IL1B、淋巴毒素α（LTa）、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFα和/或TRAIL的水平。

发明背景

IAP抑制剂化合物对已知具有细胞因子TNF的升高的基础表达水平的肿瘤细胞系亚类展现出单一的剂活性。此活性的分子基础在于IAP抑制剂化合物诱导CIAP1蛋白快速降解的能力。CIAP1通常在TNF信号级联中发挥转泛素化RIPK的功能，其对于NFKB信号传递是必要的修饰。在没有CIAP1时，RIPK丧失了这些修饰并且TNF成为强力促凋亡的。也报道TRAIL配体是IAP抑制剂化合物的强力协同组合配偶体。除TNF和TRAIL以外，尚未明确与IAP抑制剂化合物在杀伤肿瘤细胞中协同作用的其他细胞因子。

公开内容的概述

本公开内容评估了整个TNF超家族以及其他的细胞因子强化IAP抑制剂化合物介导的细胞死亡的能力。如下文所述，通过提供确定患有特征是IL1B、淋巴毒素α（LTa）、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFα或TRAIL信号传递的疾病的个体将应答IAP抑制剂化合物治疗的方法，本公开内容克服了IAP抑制剂化合物的用途中的缺陷。

在另一个实施方案中，本公开内容涉及抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物（“IAP抑制剂”）的用于治疗特征是IL1B、淋巴毒素α（LTa）、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFα或TRAIL信号传递的疾病的用途，还涉及用于生产治疗特征是IL1B、淋巴毒素α（LTa）、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFα或TRAIL信号传递的疾病的药物的方法，，还涉及用于治疗温血动物，包括人的方法，其中对患有特征是IL1B、淋巴毒素α（LTa）、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFα或TRAIL信号传递的疾病，尤其是受细胞因子生产的影响的增殖性疾病（例如癌症、关节炎、脓毒病、癌症相关的恶病质、克罗恩病（Crohn’s disease）和其他炎性病症）的温血动物施用IAP抑制剂。

在一个实施方案中，IAP抑制剂是(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺，在本申请中也称为化合物A。

附图描述

图1图解了在存在和没有化合物A时，用LTa治疗A2058黑色素瘤细胞对细胞增殖的影响。

图2图解了在存在和没有IAP抑制剂化合物A时，用TWEAK治疗A2058黑色素瘤细胞对细胞增殖的影响。

图3图解了在存在和没有IAP抑制剂化合物A时，用LIGHT治疗A2058黑色素瘤细胞对细胞增殖的影响。

图4图解了在存在和没有IAP抑制剂化合物A时，用Fas治疗A2058黑色素瘤细胞对细胞增殖的影响。

图5图解了在存在和没有IAP抑制剂化合物A时，用IL-1B治疗A2058黑色素瘤细胞对细胞增殖的影响。

图6图解了在存在和没有IAP抑制剂化合物A时，用TRAIL治疗A2058黑色素瘤细胞对细胞增殖的影响。

图7图解了在存在和没有IAP抑制剂化合物A时，用TNFα治疗A2058黑色素瘤细胞对细胞增殖的影响。

图8图解了化合物A在敏感性而不是非敏感性癌细胞系中诱导TNF-α。

图9图解了化合物A诱导的TNF-α需要RelA而不需要RelB。

图10图解了在乳腺癌肿瘤细胞系异种移植物中化合物A治疗诱导的TNFα。

图11图解了原发性人乳腺和肺肿瘤异种移植物中TNFα表达与对化合物A的应答相关。

公开内容的详述

本公开内容的一个实施方案提供了在患有特征是IL1B、淋巴毒素α（LTa）、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFα或TRAIL信号传递的疾病的患者中，预测哪些患者将应答IAP抑制剂化合物的方法，包括：

a）对患者施用IAP抑制剂化合物，和

b）测量所述患者中的IL1B、淋巴毒素α（LTa）、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFα和/或TRAIL的水平。

如果患者中的水平在施用IAP抑制剂化合物后增加，这表明化合物发挥作用。

本公开内容的另一个实施方案提供了在患有特征是IL1B、淋巴毒素α（LTa）、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFα或TRAIL信号传递的疾病的患者中，预测哪些患者将应答IAP抑制剂化合物的方法，包括：