[发明专利]透明质酸酶和免疫球蛋白的稳定的复合制剂及其使用方法

权利要求书

1.配制用来皮下给药的稳定的液体复合制剂组合物，其中所述组合物的pH为4或约4-5或约5，包括端值，并且包含：

浓度至少为10%w/v的免疫球蛋白(IG)；

浓度至少为50U/mL的可溶性透明质酸酶，并且其存在量足以供以下之用：以等于或大于静脉免疫球蛋白的静脉输注速率的输注速率在单个注射部位皮下给药所述组合物；以及

浓度至少为0.05M的碱金属盐酸盐，

由此所述复合制剂在最高32℃的温度下稳定至少6个月。

2.配制用来皮下给药的稳定的液体复合制剂组合物，其中所述组合物的pH为4或约4-5或约5，包括端值，并且包含：

浓度至少为10%w/v的免疫球蛋白(IG)；

浓度至少为50U/mL并且以至少100单位/克(U/g)IG的比例存在的可溶性透明质酸酶；以及

浓度至少为0.05M的碱金属盐酸盐，

由此所述复合制剂在最高32℃的温度下稳定至少6个月。

3.权利要求1或权利要求2的稳定的液体复合制剂，其还包含至少0.1M的量的氨基酸稳定剂。

4.权利要求3的稳定的液体复合制剂，其中所述氨基酸稳定剂选自丙氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸和脯氨酸。

5.权利要求3或权利要求4的稳定的液体复合制剂，其中所述氨基酸稳定剂是甘氨酸或脯氨酸。

6.权利要求1-5中任一项的稳定的液体复合制剂，其中所述氨基酸稳定剂的量为0.1M、0.15M、0.2M、0.25M、0.3M、0.35M、0.4M、0.45M、0.5M、0.6M、0.7M或0.75M，或者至少为0.1M、0.15M、0.2M、0.25M、0.3M、0.35M、0.4M、0.45M、0.5M、0.6M、0.7M或0.75M。

7.权利要求1-6中任一项的稳定的液体复合制剂，其中所述氨基酸稳定剂的量为0.25M。

8.权利要求1-7中任一项的稳定的液体复合制剂，其中所述IG为至少10%w/v、11%w/v、12%w/v、13%w/v、14%w/v、15%w/v、16%w/v、17%w/v、18%w/v、19%w/v、20%w/v、21%w/v、22%w/v或更多。

9.权利要求1-8中任一项的稳定的液体复合制剂，其中所述IG为10%w/v或约10%w/v-20%w/v或约20%w/v。

10.权利要求1-9中任一项的稳定的液体复合制剂，其中所述IG来自人血浆。

11.权利要求1-10中任一项的稳定的液体复合制剂，其中所述IG是通过包括醇分级分离在内的纯化方法从人血浆纯化而来的。

12.权利要求1-11中任一项的稳定的液体复合制剂，其中所述IG通过聚乙二醇(PEG)沉淀、离子交换色谱法、酶裂解、渗滤或超滤中的任何一种或多种被进一步纯化。

13.权利要求1-12中任一项的稳定的液体复合制剂，其中所述IG接受选自在有或无胃蛋白酶的条件下于pH 4.0温育、溶剂去污剂处理和纳米过滤的病毒清除步骤。

14.权利要求1-13中任一项的稳定的液体复合制剂，其中所述IG包含IgG、IgA和IgM。

15.权利要求1-14中任一项的稳定的液体复合制剂，其中所述IG包含大于95%的IgG。

16.权利要求1-15中任一项的稳定的液体复合制剂，其中所述碱金属盐酸盐选自KCl和NaCl。

17.权利要求1-16中任一项的稳定的液体复合制剂，其中所述碱金属盐酸盐是NaCl并且所述NaCl的浓度为0.025M、0.03M、0.04M、0.05M、0.08M、0.09M、0.1M、0.15M、0.2M或0.25M。

18.权利要求1-17中任一项的稳定的液体复合制剂，其中所述NaCl的浓度为0.15M。

19.权利要求1-18中任一项的稳定的液体复合制剂，其中所述可溶性透明质酸酶是PH20或其截短形式。