[发明专利]治疗疟疾和预防疟疾传播的化合物

说明书

政府利益

本公开内容开发期间进行的工作利用了美国卫生署的内部支持。美国政府享有本发明的某些权力。

技术领域

本发明涉及治疗性化合物、含有该治疗性化合物的药物组合物以及它们在预防和治疗疟疾感染中的应用。

背景技术

恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的生命周期是任何生物中最复杂的生命周期之一。其完整的生命周期包括在人以及蚊体内的细胞内阶段和细胞外阶段。

对新人类宿主的感染在携带者蚊食血时开始。在叮咬进食的过程中，蚊唾液中含有孢子(Sporoziote)的唾液被注入人类宿主体内。虽然这些孢子中的一些进入血流，但最近的工作表明大多数孢子沉积在真皮中，而并不直接进入血中。在注入皮肤后3小时内，大多数孢子经血流、淋巴系统或通过组织直接迁移而离开注入位点。无论采取何种途径，孢子必须通过皮肤和最终靶器官肝脏二者中的细胞屏障而迁移。对这一点，最近表明疟原虫孢子能够无需在细胞内启动复制就穿过细胞。

一旦孢子处于血流中，它们就开始快速定位到肝脏。这种对肝脏组织的偏好是由孢子的主要表面蛋白即环孢蛋白(CSP)与肝脏的松散的基底膜中存在的高度硫酸化的蛋白聚糖之间的相互作用介导的。一旦孢子抵达肝脏，似乎孢子利用包括滑行运动的过程活跃地侵入库普尔细胞。这一不涉及鞭毛的过程涉及了寄生虫膜蛋白与寄生虫分泌的细胞外多糖基质之间的相互作用。另外，细胞侵袭涉及孢子(zoite)顶端存在的称为微丝和棒状体的分泌细胞器的蛋白和其他分子的有序释放。随后孢子穿过所侵袭的细胞，穿入血窦空间，并进而迁移通过若干其他肝细胞。孢子然后侵袭最终的肝细胞，并且寄生虫形成称为寄生泡(PV)的包装结构。此时，这种生物开始了肝脏阶段(LS)生长。

对这种生物在肝脏阶段的生长了解很少。不过，所知的是在PV形成后，孢子分化为肝脏原虫。此分化之后，是快速的生长和通过称为红细胞外分裂生殖的过程进行的无性复制，这需要具有从宿主获得营养的能力，以及使细胞体积增大但不损伤宿主细胞的能力。这后一种能力与寄生虫赋予宿主细胞抗凋亡的能力相关。生命周期的这一阶段在微裂子的产生中达到顶点，所述微裂子释放入血。

一旦进入血中，寄生虫开始生命周期的血液阶段或红细胞阶段。正是感染的这一阶段导致了与疟疾相关的病理情况。由于早期疟原虫的环状形态，该阶段也称为环阶段。在该期中，微裂子侵袭红细胞并经历营养期，在营养期中寄生虫变大。疟原虫的变大导致活跃代谢，这包括消化宿主细胞质和水解血红蛋白。随着导致裂殖体形成的多轮核分裂，营养期结束。这些裂殖体然后出芽成微裂子，所述微裂子在所感染的红细胞破裂时释放。一旦释放，微裂子就感染新的红细胞，并开始另一轮血液阶段复制。

在随后几轮复制中，一些寄生虫从无性复制策略转变为有性复制策略。在这种复制策略中，一些寄生虫分化为大配子体或小配子体。这些包含单核的配子体是充满整个红细胞的大寄生虫。在其释放入血之后，配子体被蚊在食血过程中摄入。这开始了称为产孢子周期的过程。

一旦进入蚊的胃中，小配子体穿入大配子体，导致合子形成。合子形成后不久，发生减数分裂，并且球形合子转化为称作动合子的伸长的游动细胞。动合子利用其运动能力穿入所食血液周围的基质，并穿过若干层表皮细胞，之后穿过表皮的基底侧而出来。在到达基底表面时，动合子开始其向卵囊的转化。

卵囊的成熟是一个长期过程，需要约12天。该过程中，卵囊的尺寸长大，最终直径变为50～60μm。在该期中的一些时间点，产生孢子。这些孢子有运动能力，不过这种运动性还不成熟。最后，在很大程度上由于称为出口半胱氨酸蛋白酶(egress cysteine protease，ECP1)的半胱氨酸蛋白酶的作用，孢子从卵囊释放。

一旦释放，孢子通过循环的血淋巴被带到蚊的所有组织中。在到达唾液腺的基底层时，孢子外表面上的配体与受体相互作用，从而使孢子附着在基底面上。寄生虫移动穿过基底层，并侵袭唾液腺的腺泡细胞。该侵袭由短寿液泡介导，短寿液泡使孢子穿过腺泡细胞的细胞质，并穿出端面。该过程在孢子最终上行到唾液腺导管时结束。因此，孢子易于在下一次食血过程中感染新的宿主。