[发明专利]LXR调节剂

说明书

技术领域

本发明涉及调节肝脏X受体(LXR)活性的化合物。本发明也提供了包括本发明的化合物的药物组合物和利用那些组合物来调节肝脏X受体活性的方法。具体而言，提供了用于调节LXR活性的咪唑异构体和衍生物。

背景技术

核受体

核受体是在结构和功能上相关的调节蛋白的超家族，并且是例如类固醇、类视色素、维生素D和甲状腺激素的受体(参见例如，Evans(1988)Science240：889-895)。这些蛋白与顺式作用的元件(cis-acting element)在其靶标基因的启动子中结合，并调节应答于所述受体配体的基因表达。

可基于核受体的DNA结合性质而将其分类(参见例如Evans，同上和Glass(1994)Endocr.Rev.15：391-407)。例如，一类核受体包括糖皮质激素、雌激素、雄激素、孕激素和盐皮质激素受体，这些受体作为同二聚体而与以反转重复序列排列的激素应答单元(HRE)结合(参见例如，Glass，同上)。第二类受体包括受视黄酸、甲状腺激素、维生素D₃、脂肪酸/过氧化物酶体增殖物(例如，过氧化物酶体增殖物激活受体或PPAR)和蜕皮激素激活的那些，其作为与普通伴侣类视色素X受体(即，RXR，也称作9-顺式视黄酸受体；参见例如，Levin等，(1992)Nature 355：359-361，和Heyman等，(1992)Cell68：397-406)的异二聚体而与HRE结合。

RXR在核受体中是独特的，因为它们作为同二聚体与DNA结合，并且许多其它核受体与DNA的结合需要它们作为异二聚体伴侣(参见例如，Mangelsdorf等，(1995)Cell 83：841-850)。后一受体被称作II类核受体超家族，其包括被确定或暗示为基因表达的重要调节子的许多受体。

存在编码RXRα、β和γ的三种RXR基因(参见例如，Mangelsdorf等，(1992)Genes Dev.6：329-344)，所有这三种RXR基因都能与任何II类受体发生异二聚合，虽然似乎在体内伴侣受体优选的是不同的RXR亚型(参见例如，Chiba等，(1997)Mol.Cell.Biol.17：3013-3020)。在成人肝脏中，RXRα是三种RXR中最丰富的(参见例如，Mangelsdorf等，(1992)Genes Dev.6：329-344)，这表明它可能在涉及II型核受体的调节的肝功能中具有显著作用。同样参见Wan等，(2000)Mol.Cell.Biol.20：4436-4444。

LXR_α和LXR_β

LXR_α主要发现于肝脏中，并以较低水平发现于肾脏、肠、脾脏和肾上腺组织中(参见例如，Willy，等，(1995)Gene Dev.9(9)：1033-1045)。LXR_β在哺乳动物中普遍存在，并且发现于几乎所有受检测的组织中。LXR受某些天然存在的胆固醇氧化衍生物激动(参见例如，Lehmann，等，(1997)J.Biol.Chem.272(6)：3137-3140)。LXR_α受羟胆固醇激动，并且促进胆固醇代谢(Peet等，(1998)细胞93：693-704)。因此，LXR似乎在例如胆固醇代谢中发挥作用(参见例如，Janowski，等，(1996)Nature 383：728-731)。