[发明专利]用于散射介质中改进的扩散发光成像或者断层照相的系统、方法和发光标记物

说明书

技术领域

本发明主要地涉及吸收和散射介质的光致发光（photoluminescence）成像或者光致发光断层照相领域，以及用于散射介质的此类光致发光成像或者用于散射介质的此类光致发光断层照相的光致发光标记物。

背景技术

对于光致发光成像（简称为发光成像）或者光致发光断层照相（简称为发光断层照相）而言令人感兴趣的散射介质的例子为生物组织。组织光学是致力于研究光与此类组织交互的领域。最近十年，该领域迅速增长。随着对光-组织交互的了解与日俱增，受益于来自基础研究的成果，也出现了对将应用组织光学作为诊断工具应用的兴趣。

组织光学中的为本公开部分地涉及的领域是包括光致发光断层照相的如下光致发光成像，该光致发光成像是用于人类或者动物活体内成像的非入侵方式。这些成像方式是基于发光的并且需要用于激励发光生物标记物的外部光源。

光致发光是物质吸收光子并且然后重新辐射光子的过程。具体光致发光形式是荧光，其中通常发射的光子的能量低于用于照射的光子。因此在荧光中，关于照射光的波长，荧光波长被Stokes频移至更长的波长。

荧光成像已知并且可以例如用来研究在一段时间内来自小动物中药物的生物响应而无需牺牲它们。

Shimomura、Chalfie和Tsien由于发现和开发已经变成很重要的荧光标记物的绿色荧光蛋白质而于2008年荣获诺贝尔奖。

然而迄今为止，用于吸收和散射介质中的扩散发光成像或者扩散发光断层照相的荧光分子成像和断层照相系统遭受多个缺点。它们例如具有使基于成像结果的诊断任务困难的低分辨率或者对比度。因此存在对于例如通过所提供的二维或者三维图像的改进的对比度和/或分辨率而让此类系统具有改进的图像质量的需要。

另外，这些系统对经常出现的内生组织自发荧光（autofluorescence）灵敏，这恶化了测量结果。由于来自荧光生物标记物的荧光信号和背景自发荧光经常重叠，所以分离它们是困难的并且经常在可靠性上不可能。

自发荧光在使用Stokes频移荧光团时隐藏荧光信号，这有效地限制信号比对背景的灵敏度。

因此，存在对一种尤其允许通过改进的对比度和/或改进的成像分辨率来增加有效性的用于发光成像或者发光断层照相的改进型扩散发光成像或者发光断层照相系统、方法或者发光标记物。

发明内容

因而，本发明的实施例优选地寻求通过提供根据所附专利权利要求的系统、方法和用途来个别或者在任何组合中减轻、缓解或者消除本领域中的诸如上述一个或者多个缺陷、劣势或者问题。

在本公开中，示出了通过将传统Stokes频移荧光团替换为新型发光标记物（即非线性标记物）来实现上述目的和改进。

根据本发明的第一方面，提供一种通过扩散发光分子成像对散射介质中的区域成像的方法。该区域包括在标记物位置处布置于散射介质中的至少一个发光标记物，其中发光标记物为非线性发光标记物。该方法包括：由一个或者多个光源从至少一个光源位置向激励体积（excitation volume）中发射的激励光来激励发光标记物；检测器在发光光检测位置处检测由于激励光而来自发光标记物的发光；提供在光源位置与标记物位置之间的移动；并且基于检测的发光对激励光强度的非线性依赖性和相对于标记物位置的光源位置对发光标记物成像。

根据本发明的第二方面，提供一种用于散射介质中感兴趣区域的扩散发光分子成像的系统。该系统包括用于在散射介质的发光分子成像中使用的发光标记物，其中发光标记物是布置于散射介质中的非线性发光标记物。该系统包括：一个或者多个光源，由至少一个光源位置定位用于通过由一个或者多个光源向激励体积中发射的激励光来激励发光标记物。该系统包括在发光光检测位置处检测由于激励光而来自发光标记物的发光的检测器，其中发光分子成像包括基于检测的发光对激励光强度的非线性依赖性和相对于标记物位置的光源位置对发光标记物成像。

在实施例中，发光标记物包含于被配置成对照射波长的传入光上转换（upconvert）的一组非线性发光标记物中，，这当用所述传入光照射所述发光标记物时在比所述照射波长短的发光波长处出现发光。

发光标记物在某些实施例中是生物发光标记物。

根据本发明的另一方面，提供一种将本发明第二方面的系统用于片剂的发光成像或者断层照相的用途。

根据本发明的另一方面，提供一种将本发明第二方面的系统用于小动物的活体内或者活体外发光成像或者断层照相的用途。