[发明专利]使用centhaquin的新治疗法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求申请日为2009年4月30日的美国临时专利申请61/174,257的申请日的权益，其全盘引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及使用centhaquin的新治疗法。在一种实施方案中，在高血压的治疗中centhaquin和内皮素拮抗剂一起使用。在第二实施方案中，在疼痛的治疗中centhaquin用作止痛药。在第三实施方案中，centhaquin用于治疗复苏出血性休克(resuscitative hemorrhagic shock)。

背景技术

在全世界，高血压是折磨许多人的严重疾病。据统计三个美国人中的一个患有高血压，它们中差不多三分之一不知道该问题。除生活方式变化如锻炼、减肥和降低盐摄入，大部分抗高血压疗法包括使用一种或多种抗高血压药。除利尿剂、Ca⁺⁺-通道阻断剂、肾上腺素能阻断剂、ACE抑制剂、和血管紧张素-II受体阻断剂外，中枢作用降血压药可用于治疗中度至严重高血压。

可乐定，N-(2,6-二氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺，是广泛使用的抗高血压药，其通过刺激中枢α2-肾上腺素能受体介导其降血压效果(Kobinger, 1978; Guyenet和Cabot, 1981)。相比于α1-肾上腺素受体，它具有约10倍的对α2-肾上腺素能受体的结合亲合性(U'Prichard et al., 1977)。中枢作用抗高血压药用于治疗非受控的或难治疗的高血压。然而，由于双重作用，使用受限。当给予时，首先它们刺激周围α1-肾上腺素能受体，导致血管收缩和血压升高，和其次它们作用于中枢α2-肾上腺素能受体而抑制交感神经激动(sympathetic drive)，导致血管舒张和血压降低。相比于周围作用，中枢作用占优，因此可乐定的总效果是血压降低。

centhaquin(2-[2-(4-(3-甲基(methy)苯基)-1-哌嗪基)乙基-喹啉)是中枢作用抗高血压药。centhaquin的结构被确定(Bajpai et al., 2000)和centhaquin的构形由X射线衍射证实(Carpy和Saxena, 1991)。尽管结构上不同于可乐定，但在麻醉的猫和大鼠中centhaquin产生类似于由可乐定看出的平均动脉压(MAP)和心率(HR)的下降(Srimal等，1990)。在小鼠中，它具有600mg/kg腹膜内的LD₅₀并且在不同的物种中产生了MAP的剂量依赖性降低。在乌拉坦麻醉的大鼠中在MAP和HR中centhaquin(0.05至0.2mg/kg，iv)产生了剂量依赖性降低。然而，在颈部切开的大鼠中，静脉内给予的centhaquin没有产生对MAP或HR的任何效果(Gulati等，1991a)。鞘内给予centhaquin没有产生对MAP或HR的任何效果(Gulati等，1991a)。十二指肠内给予centhaquin(1.0至2.5mg/kg)产生MAP的40至50mmHg降低，其没有受到用抗组胺药和阿托品预处理的影响(Murthi等，1976；Srimal等，1990)。在自发性高血压大鼠中，centhaquin(0.5至1.0mg/kg)有效地降低MAP达50至60mmHg。一天一次重复给予centhaquin达15天没有产生任何增强作用或耐受性(Murthi等，1976)。

发现centhaquin(0.1，1.0和10.0μg/mL)产生了去甲肾上腺素(NE)的自发性释放和由氯化钾和二甲基苯基哌嗪鎓氯化物引起的抑制的去甲肾上腺素释放的初始增加、随后降低，这表明centhaquin抑制去甲肾上腺素释放(Bhatnagar等，1985)。在大鼠中长期给药后，centhaquin和可乐定都产生了与在下丘脑和髓质中α-肾上腺素能受体的向上调节有关的低血压和心动过缓(Gulati等，1991a；Gulati等，1991b)。有可能的是去甲肾上腺素在突触中的释放的降低导致α-肾上腺素能受体的密度增加。