[发明专利]用作单酰甘油脂肪酶抑制剂的杂芳族和芳族哌嗪基氮杂环丁基酰胺

说明书

相关专利申请的交叉引用

本专利申请要求2009年4月22日提交的美国临时申请No.61/171,661的权益，该临时申请全文以引用方式并入本文。

本专利申请与提交于2009年4月22日、名称为Heteroaromatic and Aromatic Piperazinyl Azetidinyl Amides as Monoacylglycerol Lipase Inhibitors(用作单酰甘油脂肪酶抑制剂的杂芳族和芳族哌嗪基氮杂环丁基酰胺)的美国临时专利申请序列号为61/171,660相关。

关于联邦资助研发项目的声明

下文所述的本发明研发项目未受联邦资助。

技术领域

本发明涉及本文所定义的式(I)化合物在治疗、缓解和/或预防受试者的MGL疾病方面的用途，所述受试者包括患有受MGL影响的疾病、综合征或病症的哺乳动物和/或人类。

背景技术

大麻(Cannabis sativa)已用于治疗疼痛多年。Δ⁹-四氢大麻酚是源自大麻的主要活性成分且为大麻素受体激动剂(Pertwee，Brit J Pharmacol，2008，153，199-215(Pertwee，《英国药理学杂志》，2008年，第153卷，第199-215页))。已克隆了两个大麻素G蛋白偶联受体，即1型大麻素受体(CB₁，Matsuda et al.，Nature，1990，346，561-4(Matsuda等人，《自然》，1990年，第346卷，第561-564页))和2型大麻素受体(CB₂，Munro et al.，Nature，1993，365，61-5(Munro等人，《自然》，1993年，第365卷，第61-65页))。CB₁在中枢表达于诸如下丘脑和伏隔核的脑区，在外周表达于肝脏、胃肠道、胰腺、脂肪组织和骨骼肌(Di Marzo et al.，Curr Opin Lipidol，2007，18，129-140(Di Marzo等人，《血脂学新见》，2007年，第18卷，第129-140页))。CB₂主要表达于免疫细胞，例如单核细胞(Pacher et al.，Amer J Physiol，2008，294，H1133-H1134(Pacher等人，《美国生理学杂志》，2008年，第294卷，第H1133-H1134页))，并在某些情况下也表达于脑(Benito et al.，Brit J Pharmacol，2008，153，277-285(Benito等人，《英国药理学杂志》，2008年，第153卷，第277-285页))、骨骼肌(Cavuoto et al.，Biochem Biophys Res Commun，2007，364，105-110(Cavuoto等人，《生物化学与生物物理研究通讯》，2007年，第364卷，第105-110页))和心肌(Hajrasouliha et al.，Eur J Pharmacol，2008，579，246-252(Hajrasouliha等人，《欧洲药理学杂志》，2008年，第579卷，第246-252页))。使用合成激动剂得出的大量药理学、解剖学和电生理学数据表明，CB₁/CB₂参与的增强的大麻素信号传导在急性伤害性反应试验中促进了镇痛并且在慢性神经源性痛和炎性痛模型中抑制了痛觉过敏和/或痛觉超敏(Cravatt et al.，J Neurobiol，2004，61，149-60(Cravatt等人，《神经生物学杂志》，2004年，第61卷，第149-160页)；Guindon et al.，Brit J Pharmacol，2008，153，319-334(Guindon等人，《英国药理学杂志》，2008年，第153卷，第319-334页))。