[发明专利]螯合药剂的透皮离子电渗递送方法

说明书

发明领域

本文描述的实施方案涉及各种治疗药剂的透皮递送。更具体来说，本文描述的实施方案涉及各种螯合复合物的透皮离子电渗递送。更具体来说，本文描述的实施方案涉及各种铁螯合复合物的透皮离子电渗递送。

背景技术

营养物缺乏是全球性健康问题。尤其是，铁缺乏是全世界最常见的营养缺乏形式，仅在第三世界国家就影响超过30亿人。它与多种疾病和病症相关，并造成每年100,000例分娩期间的母亲死亡以及134,000例儿童死亡。它也与多种寄生虫感染并发，并且是儿童心理发展受损的关键潜在因素。

铁缺乏性贫血是由铁缺乏引起的更严重的病症之一。它是铁缺乏的晚期阶段，在铁的饮食摄入或吸收不足以及含有铁的血红蛋白不能形成时发生。

儿童和绝经前女性是最易发生这种疾病的两个群体。在绝经前女性中，铁缺乏性贫血的主要原因是月经期间的失血。在儿童中，原因包括妊娠期间营养不良、营养不良、早产、胃肠出血和寄生虫感染。

铁缺乏性贫血的典型治疗形式包括口服或静脉内递送各种亚铁化合物。然而，这两种治疗方法都有许多限制。特别是口服铁制剂具有许多缺点。首先和最重要的是，它们引起胃肠副作用，包括恶心、膨胀、便秘和腹泻。这在约40-66％的服用这些增补剂的患者中引起放弃铁增补。此外，铁的吸收是可变的，并受到口服摄取其他化合物的影响。例如，口服摄取食品使铁吸收降低约50％，这是成问题的，因为许多患者将铁与食物一起服用，以降低胃肠副作用。

其次，已知许多药物降低铁吸收。例如，已知口服摄取解酸剂和其他降低胃pH的药物会降低铁吸收。反过来，口服摄取铁也降低许多药物、包括抗生素的吸收。此外，因为铁不能通过胃肠系统的细胞适合地吸收，许多与铁缺乏性贫血相关的病症对口服铁增补响应不良。在某些肠的炎性病症例如Crohn病的情况下尤为如此。此外，与功能性铁缺乏相关的疾病例如肾衰性贫血症，也与口服给药的铁的吸收受限有关。对于许多其他与功能性铁缺乏有关的所谓的“炎性疾病”、例如与类风湿关节炎和其他自体免疫疾病有关的炎性疾病以及癌症或癌症化疗治疗继发的贫血症来说，也是如此。在患有这些病症并用红细胞生成素进行治疗而对铁的需求显著增加的患者中，情况尤为如此。

静脉内给药也有许多限制。这些限制包括注射位点处的疼痛和感染，需要与IV滴注相关用于长时间给药(以降低过敏性反应的风险)，以及需要使用无菌技术以液体形式混合、储存和给药药物。后者在第三世界国家可能特别成问题，在这些国家足够的冷藏和无菌针头不容易获得，限制了储存期限并使患者暴露于感染。此外，IV给药可能包含几种风险因素，包括过敏性反应和心血管并发症。

因此，对于用于治疗铁缺乏、包括贫血症和其他相关医疗状况的药物递送的改进方法，存在着需求，所述方法能够延长储存期限，并且更容易使用在缺少冷藏或无菌医疗供应的情况下。

发明简述

本文描述的实施方案提供了用于药物和其他治疗药剂的透皮离子电渗递送的装置、系统和方法。许多实施方案提供了用于螯合药物和治疗药剂的透皮离子电渗递送的装置、系统和方法。具体实施方案提供了用于治疗铁缺乏、包括治疗铁缺乏性贫血(在后文中称为“贫血症”)和相关病症的螯合铁化合物的递送装置、系统和方法。这样的实施方案对于以患者耐受良好的形式透皮递送受控剂量的铁来治疗贫血症，同时在皮肤上产生最少量的由铁与皮肤的氧化反应所导致的刺花、标记或其他产色效应来说，特别有用。

一个实施方案提供了用于治疗贫血症的螯合铁复合物的离子电渗透皮递送方法，所述方法包括下列步骤。向皮肤施加包含有源电极和螯合铁复合物的贴片；也施加包含用作返回电极的电极的第二贴片。在许多实施方案中(包括使用交流电递送螯合复合物的实施方案)，第二贴片包括螯合复合物，因此第二电极也可以用作有源电极。

螯合复合物可以包含与螯合剂例如焦磷酸盐静电结合的铁离子(例如亚铁Fe2⁺或三价铁Fe3⁺)。然后将电流从有源电极发送到皮肤，使电流穿透皮肤层进入皮下层，然后流回到返回电极。电流起到通过电动势跨皮肤运输螯合复合物的作用，其中铁离子在运输期间基本上不与皮肤发生产色反应，因此只有很少或没有由于反应性铁离子(Fe2+或Fe3+)产生的不溶性氧化产物的形成而引起的皮肤刺花或标记。这些反应性铁离子能够在皮肤中形成有色沉淀物，从而产生刺花。然后铁复合物在皮下组织中通过吞噬作用或相关的细胞内过程被解离以释放铁，所述铁在那里被转铁蛋白快速结合。复合物也可以被吸收到血流中，以其无产色反应性形式运输到脾脏，在那里复合物通过吞噬作用或其他细胞内过程被解离。