[发明专利]用于液体雾化的微流体设备

说明书

技术领域

本发明涉及用于液体雾化的微流体设备。虽然本发明相对于其用途描述为肺部递送设备，但是应该认识到本发明不限于该应用并且也可以展望其它应用。

背景技术

基因治疗代表疾病治疗的新范例，其中通过恢复有缺陷的生物功能或重建细胞内稳态机制在分子水平上治疗疾病。有效的基因治疗需要脱氧核糖核酸(DNA)成功地进入靶细胞，开始内化进入细胞，在逃脱降解路径后穿过细胞至细胞核，随后被转录和转译以产生所需的基因产物。

肺是重要的基因递送靶，因为气溶胶递送是非侵入性技术并且可直接靶向肺的巨大表面积。质粒DNA(pDNA)可通过气溶胶吸入而被引入肺中。但是，符合严格要求的基因载体的递送效率和耐久性是该方法成功的关键领域。当前肺部递送的潜在障碍包括保持气溶胶中质粒的超螺旋结构以保持其转染能力和满足产品品质的管理要求，以及生产具有适用于最优递送至肺表面的尺寸的气溶胶颗粒。

已经进行了大量研究以确定肺部递送装置在递送非复合pDNA至肺的可行性。不幸的是，在射流和超声雾化器中的雾化过程中，已经发现pDNA的尺寸大于5千碱基对(kbp)的超螺旋三级结构被流体力学剪切和冲击波严重剪切成开环DNA和片段DNA。诸如网孔式雾化器、电流体动力学(EHD)装置和微型雾化导管装置的新装置的出现据称提供更好的气溶胶化效率并且保护气溶胶中pDNA的完整性。

吸入治疗已经成为哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗选择。与口服给药不同，吸入治疗允许高浓度药物被施用和直接靶向肺内局部炎症位点，由此能够使用较低的总剂量，减少全身性副作用以及潜在地促进药物作用的发动。定量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)常用于哮喘和COPD治疗的支气管扩张剂给药；患者在单次用力呼吸动作中吸入预定剂量。然而，在决定MDI或DPI是否最有效或者是否需要在至多几分钟的时间段内对患者进行经过重复波动呼吸的持续雾化方面，在研究者中存在活跃的争论。虽然争论在继续，但是作出这样的决定的关键因素通常基于临床判断，考虑诸如剂量水平、药物功效和安全性、患者年龄组别、疾病严重性、给药方便性和成本这样的因素。

雾化器能够比当前的MDI和DPI递送更多药物，因为它们运行更长的时间。此外，与MDI不同的是，雾化器不需要来自患者的配合技巧，并且与DPI不同的是，不需要经由吸入的患者动作。雾化器常用于患者不能自主用药的COPD急性病例或严重哮喘发作。基于相同的原因，雾化器可能更适合儿科患者和老年病患者人群。

在历史上，雾化器大、笨重且不易移动并且比MDI或DPI更昂贵。此外，常规雾化器通常具有低剂量效率；尽管更多的药物可被递送进入气溶胶，但是大量的气溶胶化的药物随后被浪费，其原因在于：

1.气溶胶持续产生，患者相对于雾化器输出呼气时浪费药物，

2.气溶胶具有多分散性尺寸分布，对于深度肺沉积而言，显著分率的液滴过大，以及

3.雾化器通常具有大的内部残留容积。

为了使吸入治疗具有最高效率，微滴的空气动力学行为(受斯托克斯定律支配)具有根本的重要性。对于深度肺沉积而言，流体力学直径小于5微米或优选3微米被认为是合适的，使得气溶胶可避免在口咽部中的惯性碰撞。对于在气道更上部的沉积而言，可优选更大的流体力学直径。因此，气溶胶微滴尺寸是吸入治疗功效的关键，所以能够有效递送高剂量药物的理想装置会允许精确控制微滴尺寸分布并且优选提供大雾化率，以在尽可能短的时间段内递送所需剂量以将患者的痛苦和不便减低至最小程度。

近年来雾化技术快速进步，使用超声和电流体动力学雾化的新方法允许更好地控制雾化过程以提供具有多分散性分布下降和微滴尺寸调节能力的气溶胶。此外，这些方法可被微型化，提供针对目前可市购的大且笨重的雾化器的有吸引力的替代物。不幸的是，这些方法具有内在的限制。例如，电流体动力学雾化受限于高电压操作(通常为几千伏)，产生了消费者使用时的安全和可靠性问题。多年来已经设计出多种类型的超声雾化，并且最常用的系统使用液体浴，压电盘从液体浴中产生气溶胶烟流。这些超声雾化器的尺寸也相对大，对于输出和尺寸控制存在限制并且经常使得溶解的药物由于溶剂蒸发而沉淀在雾化储库容器壁上，导致药物浪费并且需要使用者定期清洁。使用网进行雾化的更近期设计提供更好的便携性、剂量率和气溶胶单分散性。所述网具有化学或激光切割的微孔，形成数以千计的孔以在超声照射下产生微滴，但是这些网易于堵塞，这显著降低了生产量。在这些过去和当前的技术方面中，仍然没有实现小型、便携、可靠且相对成本有效的装置，尤其是能够有效产生适当单分散且直径小于5～10微米的非团聚微滴尺寸分布。