[发明专利]GABA连接的蒽环-脂质缀合物

说明书

相关申请

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2009年3月12日提交的美国临时申请No.61/159,768的利益，其全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及GABA连接的蒽环-脂质缀合物和使用该缀合物治疗癌症的方法。

发明背景

提高药物对靶组织的选择性是医学领域中的一个既定目标。通常，需要将药物或治疗剂选择性地递送到其靶点，从而可减少剂量并因此减少副作用。这对于有毒药剂(如抗癌剂)的情形特别重要，因为实现治疗癌症的有效治疗剂量经常受到该抗癌剂对于正常健康组织的有毒副作用的限制。

已经对使用脂肪酸来提高治疗剂(如抗癌剂)对其靶组织的选择性进行了广泛研究。之前已经将脂肪酸与治疗剂缀合以帮助这些药剂作为缀合物穿过血脑屏障。DHA(二十二碳六烯酸)是一种22个碳的天然的无支链脂肪酸，其以前已被证明当与药物缀合时在穿过血脑屏障方面是有效的。

脂质分子与治疗剂缀合的实例描述在美国专利5,919,815、5,795,909、5,580,899和US专利申请2003/0065023和2002/0177609中。描述在前述专利文献中的治疗剂-脂质缀合物的益处包括：将治疗剂靶向目的组织，有利地影响治疗剂在目的组织中的分布量，以及降低治疗剂的毒性和副作用。治疗剂-脂质缀合物的另一个描述的益处是一旦脂质在体内与治疗剂从缀合物中分离，则脂质可以在体内容易地代谢。

应用的脂质分子的类型包括磷脂、非天然的支链和无支链脂肪酸、以及天然的支链和无支链脂肪酸，所述脂肪酸具有少至4个碳原子至超过30个碳原子。在一个实例中，观察到受体结合活性增强(对于腺苷受体激动剂而言)，假定侧链脂质分子与在受体的膜微环境中充当受体配体的远端锚(distal anchor)的磷脂膜相互作用。然而，当使用相同的腺苷受体拮抗剂的脂质衍生物时，并没有观察到这一效力提高，因此，不可将那些研究结果推而广之。

还没有完全理解脂质分子(如脂肪酸)帮助与其缀合的药剂穿过血脑屏障的准确机制。据信脂质分子与亲水性药剂的连接导致这些药剂比未缀合药剂的疏水性更强(亲脂性更强)。认为这种亲脂性增加有助于药剂穿过血脑屏障。还提出亲脂性增加是增强肠摄取药剂进入淋巴系统、从而增强该缀合物进入脑并从而避免该缀合物在肝脏中首过代谢的机制。有数据支持的一些报道认为，一旦到达或接近靶组织，所述脂质分子-药剂缀合物就必须转化回母体药剂以便有效。

末端为羟基的脂质分子(脂肪醇)和末端为氨基的脂质分子(脂肪胺)也已经通过连接基与药物缀合。用于将脂肪醇与药物缀合的连接基的实例包括碳酸酯、氨基甲酸酯、酯、磷酸酯、硫代氨基甲酸酯(thionocarbamate)、胍、磷酸肟和硫脲连接。脂肪醇与治疗剂的连接描述在美国专利申请2002/0177609中。用于将脂肪胺缀合到药物上的连接基的实例包括氨基甲酸酯、磷酰胺、膦酰胺、脲、酰胺、硫代氨基甲酸酯、硫脲和胍。脂肪胺与药物的连接描述在美国专利申请2003/0065023中。

在治疗剂与配体或载体分子的缀合物的合成中，还使用各种其它连接基(例如自我牺牲型连接基(self-immolating linker)。这些连接基的一个实例是γ-氨基丁酸(GABA)(Rosowsky等人，J Med Chem 29，1872-1876，1986；Zhang等人，Cancer Research 64，6707-6715，2004；美国专利6,214,345；美国专利5,652,335；美国专利5,094,848；美国专利申请2006/0105948；和美国专利申请2005/0054607)。GABA可以用作治疗剂与配体或载体分子之间的连接基或间隔基。

发明简述