[发明专利]降解时间缩短的水凝胶组织粘合剂

说明书

相关申请的交叉引用

根据美国法典第35卷第119条之规定，本专利申请要求全部提交于2009年4月9日的美国临时申请61/167877、61/167881和61/167879的优先权。

发明领域

本发明涉及医用粘合剂领域。更具体地讲，本发明涉及由氧化多糖与水分散性多臂聚醚胺反应形成的水凝胶组织粘合剂，其中水凝胶包含缩短水凝胶降解时间的低聚物添加剂。

发明背景

组织粘合剂具有许多潜在的医用，包括闭合伤口、在内外科手术中辅助或替代缝合线或卡钉、将合成的覆盖物或镶嵌物粘连到角膜上、药物递送装置、以及作为防止术后粘连的防粘阻隔物。常规的组织粘合剂一般不适用于广泛的粘合剂应用范围。例如，氰基丙烯酸酯基的粘合剂已被用于局部伤口闭合，但是有毒降解产物的释放则限制了其内部应用中的用途。纤维蛋白基的粘合剂固化缓慢，具有差的机械强度，并且具有病毒感染的风险。此外，纤维蛋白基粘合剂不与下层组织共价结合。

已研发出若干种水凝胶组织粘合剂，它们具有改善的粘合性和胶粘性并且不具毒性(参见例如授予Sehl等人的美国专利申请公布2003/0119985和授予Goldmann的美国专利申请公布2005/0002893)。这些水凝胶一般通过具有亲核基团的组分与具有亲电基团的组分反应形成，所述亲电基团能够与第一组分的亲核基团反应以经由共价键合形成交联网络。然而，这些水凝胶通常过快溶胀或溶解掉，或者缺乏足够的粘合性或机械强度，因此降低了它们作为外科手术用粘合剂的功效。

Kodokian等人(共同未决和共同拥有的美国专利申请公布2006/0078536)描述了由氧化多糖与水分散性多臂聚醚胺反应形成的水凝胶组织粘合剂。这些粘合剂提供了改善的粘合性和胶粘性，在体温下易于交联，能够保持初始外形稳定性，不快速降解，并且对细胞无毒而不致使组织发炎。然而，对于某些应用例如用作止血封闭剂或者用以防止由创伤或外科手术引起的非期望组织间粘连，需要的是快速胶凝、具有良好的粘合和胶粘强度、以及降解更为迅速的组织粘合剂。要使水凝胶降解时间缩短同时使胶凝时间延长不超出预期可能较为困难。

Figuly等人(共同未决和共同拥有的美国专利申请12/145737)描述了一种方法，该方法可延长氧化多糖的胶凝时间，从而使氧化多糖与水分散性多臂聚醚胺反应生成水凝胶。该方法还缩短了水凝胶的降解时间。该方法使用了化学添加剂，该化学添加剂与氧化多糖或水分散性多臂聚醚胺的官能团反应，从而减少了交联可用的基团数目。

因此，存在对具有如下特征的水凝胶组织粘合剂的需求：快速胶凝、具有良好的粘合和胶粘强度，并且比常规水凝胶粘合剂降解更为迅速。

发明概述

本发明通过提供由氧化多糖与水分散性多臂聚醚胺反应形成的水凝胶组织粘合剂满足了上述需求，其中水凝胶包含缩短水凝胶降解时间的低聚物添加剂。

相应地，本发明在一个实施方案中提供了包含如下物质的试剂盒：

a)至少一种含有醛基的氧化多糖，所述氧化多糖的重均分子量为约1,000至约1,000,000道尔顿，并且每醛基当量为约65至约1500道尔顿；

b)至少一种水分散性多臂聚醚胺，其中至少三条臂由至少一种伯胺基封端，所述多臂聚醚胺的数均分子量为约450至约200,000道尔顿；以及

c)至少一种下式的低聚物：

R1-(PS)-R2

其中：

(i)PS为直链聚合物链段，其包含环氧乙烷单体或环氧乙烷与环氧丙烷单体的组合，其中所述环氧乙烷单体构成所述聚合物链段的至少约50重量％；

(ii)R1为至少一种亲核基团，其能够与醛基反应形成至少一种可逆共价键；

(iii)R2为至少一种官能团，其不能与醛、伯胺、仲胺、或R1反应形成共价键，使得所述低聚物在单独与(a)或单独与(b)混合于含水介质中时不会引发胶凝作用；

(iv)所述低聚物的重均分子量为约200至约10,000道尔顿；并且

(v)所述低聚物为水溶性的。

在另一个实施方案中，本发明提供了由包括以下步骤的方法形成的干燥水凝胶：