[发明专利]囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂

说明书

优先权要求

本申请要求2009年3月20日提交的美国临时申请顺序号 US 61/162,130的优先权，将该文献完整引入本文参考。

本发明的技术领域

本发明涉及囊性纤维化跨膜传导调节因子(“CFTR”)的调节剂， 其组合物及其方法。本发明也涉及使用这些CFTR调节剂治疗疾病的方 法。

发明背景

囊性纤维化(CF)在美国是一种影响约30,000儿童和成年人并且 在欧洲影响约30,000儿童和成年人的隐性遗传疾病。尽管在治疗CF 方面已经取得了进展，但是无法治愈。

CF因编码负责有助于调节各种组织中盐和水吸收和分泌的上皮 氯离子通道的囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因中的突变导 致。称作增加CFTR通道开放可能性的增强剂的小分子药物代表治疗 CF的一种潜在治疗策略。

特别地，CFTR是在多种细胞类型(包括吸收和分泌上皮细胞)中表 达的cAMP/ATP-介导的阴离子通道，其中它调节跨膜的阴离子流通， 并调节其它离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功 能对于维持包括呼吸和消化组织在内的整个身体的电解质转运是非常 关键的。CFTR是由约1480个氨基酸构成的，这些氨基酸编码由跨膜 区的串联重复体构成的蛋白质，每个重复体包含6个跨膜螺旋和1个 核苷酸结合域。2个跨膜区通过一个具有多个磷酸化位点的大的、极 性的、调节性(R)-域相连，所述磷酸化位点调节通道活性和细胞运输。

已经鉴定出了编码CFTR的基因并测定了其序列(参见Gregory， R.J.等人，(1990)Nature 347：382-386；Rich，D.P.等人，(1990) Nature 347：358-362)，(Riordan，J.R.等人，(1989)Science 245： 1066-1073)。这个基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化(“CF”)， 是人体最常致命的遗传性疾病。在美国，囊性纤维化影响约2，500分 之一的婴儿。在一般的美国人口中，高达1千万的人携带单独1个这 样的缺陷基因，但没有明显的不良效果。与此不同的是，携带2个与 CF有关的基因的个体会发生CF的致虚弱和致命作用，包括慢性肺病。

在患CF的患者中，在呼吸上皮中内源性表达的CFTR突变导致顶 膜的阴离子分泌减少，使离子和液体转运失衡。所导致的阴离子转运 的减少使得CF患者的肺粘液蓄积增加并伴随最终导致死亡的微生物 感染。除了呼吸性疾病，CF患者典型地具有胃肠方面的问题和胰功能 不全，如果不治疗的话，会导致死亡。此外，大部分患有囊性纤维化 的男性都不能生育，而患囊性纤维化的女性则生育力降低。与2个和 CF有关的基因所带来的严重后果不同的是，携带有1个与CF有关的 基因的个体显示出对霍乱和腹泻导致的脱水的抵抗力增强——可能解 释了CF基因在这个人群中的相对高频率出现。

CF染色体的CFTR基因的序列分析显示了很多导致疾病的突变。 (Cutting，G.R.等人，(1990)Nature 346：366-369；Dean，M.等人， (1990)Cell 61：863：870；和Kerem，B-S.等人，(1989)Science 245： 1073-1080；Kerem，B-S等人，(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA  87：8447-8451)。迄今为止，已经鉴定出了1000种以上的引起疾病的 CF基因突变(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app)。最常见 的突变是在CFTR氨基酸序列的508位上苯丙氨酸的缺失，一般称作Δ F508-CFTR。这种突变在约70％的囊性纤维化病例中都会发生，与严重 的疾病有关。