[发明专利]孤独症谱系障碍的诊断和治疗

说明书

相关申请

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2009年1月16日提交的美国临时申请序列号61/145,294的权益，该临时申请的公开内容通过整体引用并入本文。

发明领域

本发明涉及用于诊断和治疗孤独症谱系障碍的方法，尤其是用于诊断和治疗以头部尺寸(周长)增加和社交行为缺陷为特征的孤独症谱系障碍的方法。

发明背景

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorders，ASD)是高度遗传的，在同胞兄弟姐妹中有2-3％的再发率，而在同卵双胞胎中有60-90％的一致率。然而，已知的遗传原因(例如，单基因疾病如脆性X(Fragile-X)或结节性硬化症，或者染色体异常)造成约10％的ASD病例。因此，大部分ASD病例目前病因不明。目前的估计是许多基因彼此之间以及与环境因素之间的相互作用造成了ASD易感性。

发明概述

根据对PTEN和/或SLC6A4杂合小鼠进行的实验，本申请人已确定这些基因及其表达产物是孤独症谱系障碍的生物标志。根据PTEN和/或SLC6A4表达产物的生物化学相互作用，本申请人已确定5-HT2c受体信号通路的拮抗剂或抑制剂出人意料地成为人ASD治疗的可行候选物。

提供了针对孤独症谱系障碍(ASD)的生物标志，尤其是针对以头部尺寸(周长)增加和社交行为缺陷为特征的ASD的生物标志。所述生物标志是导致PTEN表达或功能降低(PTEN缺陷)的遗传学或表观遗传学改变和/或导致SLC6A4表达或功能降低(SLC6A4缺陷)的遗传学或表观遗传学改变。可以用作生物标志的表观遗传学改变的实例包括导致TGF-β上调的炎症(抑制PTEN的转录)和暴露于花生四烯酸(抑制PTEN)(见Covey等，Oncogene.26(39)：578457-92，2007)。ASD的另一生物标志是升高的循环血清素水平。

还提供了治疗ASD的方法。在一些实施方案中，所述治疗方法包括降低脑血清素的可获得性。在一些具体实施方案中，用SLC6A4的激动剂来降低脑血清素的可获得性。在另一些实施方案中，所述治疗方法包括降低PI3激酶通路的激活或抑制血清素受体类型5-HT2c通路。在一些具体实施方案中，ASD的标志是以下的一个或多个：PTEN缺陷、SLC6A4缺陷、头部尺寸(周长)增加、循环血清素增加。

根据本发明的一方面，提供了治疗孤独症谱系障碍的方法。所述方法包括对需要该治疗的对象施用一种或多种治疗性分子，所述治疗性分子为5-HT2c受体信号通路的拮抗剂或抑制剂。在一些实施方案中，所述5-HT2c受体信号通路的拮抗剂或抑制剂是对治疗所述对象有效的量的(1)5-HT2c受体、磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)、Akt、mTOR、Creb和/或NF-κB的拮抗剂或抑制剂，和/或(2)GSK-3β激活子的激动剂。

在一些实施方案中，施用5-HT2c受体的拮抗剂或抑制剂，优选可以进入脑中的拮抗剂或抑制剂。在某些实施方案中，所述5-HT2c受体的拮抗剂或抑制剂是SB242084。在一些实施方案中，SB242084的施用剂量是约0.1-1mg/kg/天。在另一些实施方案中，SB242084的施用剂量是约1-10mg/kg/天。在又一些实施方案中，SB242084是以约0.1-10mg/kg的剂量间歇施用的。

在一些实施方案中，5-HT2c受体信号通路的拮抗剂或抑制剂并未作为非典型抗精神病药物、选择性血清素再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)或PPAR-γ激动剂销售(截至本申请提交日)。在某些实施方案中，5-HT2c受体信号通路的拮抗剂或抑制剂不是利培酮、奥氮平、齐拉西酮、氟西汀或噻唑烷二酮类。

在一些实施方案中，施用PI3K的拮抗剂或抑制剂，优选可以进入脑中的拮抗剂或抑制剂。在某些实施方案中，所述PI3K的拮抗剂或抑制剂是舒尼替尼(SUTENT)。

在一些实施方案中，施用Akt的拮抗剂或抑制剂，优选可以进入脑中的拮抗剂或抑制剂。在某些实施方案中，Akt的拮抗剂或抑制剂是氯氮平或尼非那韦(VIRACEPT)。

在一些实施方案中，施用mTOR的拮抗剂或抑制剂，优选可以进入脑中的拮抗剂或抑制剂。在某些实施方案中，mTOR的拮抗剂或抑制剂是雷帕霉素(西罗莫司)。

在一些实施方案中，所述方法包括施用Creb的拮抗剂或抑制剂、NF-κB的拮抗剂或抑制剂或者GSK-3β激活子的激动剂，优选其中每个可以进入脑中。