[发明专利]β磷酸甘油的合成方法

说明书

技术领域

本发明一般涉及一种β磷酸甘油及其盐(例如，甘油2-磷酸二钠盐水合物)的合成方法。特别是，所述方法提供了一种高纯度β磷酸甘油(被产品的α异构体少量污染)的合成方法。

背景技术

化学品磷酸甘油(也称为甘油磷酸酯)具有各种生理和治疗作用，这使得其对制药业很有价值。事实上，据估计，消费者对磷酸甘油的需求，特别是甘油2-磷酸二钠盐水合物(BGP)在2007年和2010年之间预计将增加两倍，当前的需求超过该产品的工业供给能力。

现有技术中BGP的制备方法不能满足这种产品的高需求，主要由于该产品一般形成为异构体化合物(含有α和β异构体)和无机盐杂质(一般为磷酸盐和氯化物)的混合物。如果买方要求纯β异构体，他们被迫分离该异构体，这是高度劳动密集的，由于对重复纯化的需要。重复纯化可导致高达50％的产品损失。此外，除去无机杂质，尤其是磷，同样是困难的。实现高纯度BGP的产品纯化，一般是通过重复结晶达到的，并导致产品的进一步损失以及最终买方的较高成本。鉴于目前的局限性，需要有一种高纯度BGP的高效合成方法。

发明概述

本发明提供一种从相应的甘油或保护的甘油化合物中制备高纯度β磷酸甘油的方法。

一方面，本发明包括一种包含式(VI)的化合物的制备方法。所述方法根据以下反应方案包括：(a)使包含式(I)的化合物与包含R^p的保护剂接触以形成包含式(II)的化合物；(b)在质子受体存在下，使所述包含式(II)的化合物与包含Z的磷酸化剂接触以形成包含式(III)的化合物；(c)使所述包含式(III)的化合物与水接触以形成包含式(IV)的化合物和HZ；(d)使所述包含式(IV)的化合物与包含至少一种金属离子(M)的质子受体接触以形成包含式(V)的化合物；以及(e)使所述包含式(V)的化合物脱保护以形成包含式(VI)的化合物：

其中：

R^p是保护基团；

Z是卤素；以及

M是选自由族IA、族IIA和过渡金属离子组成的组。

本发明的另一方面包括一种包含式(VI)的化合物的制备方法。所述方法根据以下反应方案包括：(a)在质子受体存在下，使包含式(II)的化合物与包含Z的磷酸化剂接触以形成包含式(III)的化合物；(b)使所述包含式(III)的化合物与水接触以形成包含式(IV)的化合物和HZ；(c)使所述包含式(IV)的化合物与包含至少一种金属离子(M)的质子受体接触以形成包含式(V)的化合物；以及(d)使所述包含式(V)的化合物脱保护以形成包含式(VI)的化合物：

其中：

R^p是保护基团；

Z是卤素；以及

M是选自由族IA、族IIA和过渡金属离子组成的组。

以下对本发明的其他方面与特性进行详细说明。

发明详述

本发明提供一种高纯度β磷酸甘油及其盐的高效制备方法。β磷酸甘油及其盐(例如，甘油2-磷酸二钠盐水合物)产品通常包含大于约99重量％的化合物的β-异构体。所述方法在其过程中能防止杂质形成和/或有效去除杂质。

(I)由甘油合成β磷酸甘油

本发明的一方面提供一种采用甘油作为原料的β磷酸甘油或其盐[即，包含式(VI)的化合物]的合成方法。为了说明起见，反应方案1描述了根据本发明的这方面由包含式(I)的化合物制备包含式(VI)的化合物：

反应方案1：

其中：

R^p是保护基团；

Z是卤素；以及

M是选自由族IA、族IIA和过渡金属离子组成的组。

(a)步骤A：化合物(I)转化成化合物(II)

一般而言，制备化合物(II)基体材料与反应方案1所述的化合物(I)相对应。步骤A包括根据反应方案1将所述包含式(I)的化合物与包含R^p的保护剂接触以形成包含式(II)的化合物。所述包含式(II)的化合物包含在分子α位和γ位的保护基团(R^p)。