[发明专利]一种合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物的工艺方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物的合成方法，特别是合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物的工艺方法。

背景技术

4位是杂原子的环己烯结构常常作为一个重要的结构单元被引入到药物分子中，或是用来进行偶联反应后得到具有药物活性的化合物。作为该类结构的前体，4-位杂原子取代环己烯基卤代物的合成文献报道很少，且都不可避免地需要超低温操作和柱层析纯化，这样很大程度上限制了其工业化方面的应用。已有的文献^[1]合成路线如下：从商业上可以买到的4位带有保护的（如NCbz, NBoc）环己酮出发，采用LiHMDS做碱在THF溶剂中，-78 ^oC下反应后，维持该低温再缓慢加入PhNTf₂，滴加完毕后，将反应温度自然缓慢升高到0 ^oC反应，常规处理后，柱层析得到产品。                                                

    类似的文献^[2]报道合成路线如下：（以氯为例）氩气保护下，将三苯酚亚磷酸酯溶解在无水二氯甲烷中，然后冷却至-20 ^oC缓慢通入氯气，在这个过程中，溶液颜色由最初的无色澄清透明溶液变成浅黄色。此时加入几滴三苯酚亚磷酸酯直到溶液颜色消退为几乎无色时停止通气，此时将三乙胺和四氢萘酮加入，反应液自然升至室温搅拌18小时，随后再升温至回流反应2小时，粗产物采用硅胶柱层析后得到黄色油状产物，收率91%。

参考文献：

1．Eastwood, P. R. Tetrahedron Lett.2000, 41, 3705.

2．Spaggiari, A.; Vaccari, D.; Davoli, P.; Torre, G.; Prati, F. J. Org. Chem. 2007, 72, 2216. 

综上分析发现目前各种反应路线都存在着反应条件苛刻，难于控制的问题。

发明内容

本发明的目的是克服上述不足问题，提供一种合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物的工艺方法，工艺路线简单，反应条件温和，易于操作，适合于工业化应用。

本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：一种合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物的工艺方法，其合成路线如下：

式中：

X为氧、硫或氮；其中硫包括S，SO，SO₂；氮包括NH, NBn, NCbz, NTr以及烷基氮和芳基氮，烷基包括甲基，乙基，异丙基，正丁基，异丁基等，芳基包括苯基，对甲苯基，对甲氧基苯基，对硝基苯基等；

X’ 为氯、溴、碘或三氟磺酸氧等；

R为第二步中相应醇溶剂中的烷基部分，如甲基、乙基、异丙基、正丁基或乙二基（-CH₂CH₂-）等；

第一步：从4-位杂原子取代的环己酮（1）出发，与1-50当量无水肼或水合肼在溶剂中，-20 ^oC到回流反应生成4-位杂原子取代的环己腙（2），过滤后或者旋干溶剂后得到相应腙，第二步：4-位杂原子取代的环己腙（2）在醇溶剂中与CuX₂/碱混合物反应，控制反应温度在-20 ^cC~40 ^oC，反应完毕后加入碱水溶液和溶剂，分液后得到含有4-位杂原子取代的环己烯基卤（3）以及4-位杂原子取代的环己二卤代物（4）和少量4-位杂原子取代的环己基缩酮（5）的混合溶液，第三步：在第二步得到的混合溶液中加入有机碱进行回流反应后，加入1N酸将过量碱除去后，再加入饱和NaHSO₃反应后，除去溶剂后得到4-位杂原子取代环己烯基卤代物（3），产物纯度>97%以上, 三步反应总收率在50-80%。

所述一种合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物的工艺方法，具体合成工艺是：

    第一步： 4-位杂原子取代的环己酮（1）与无水肼或水合肼，按摩尔比1: 1.0～1: 50，在无水溶剂中，-20～回流反应1-5小时，处理后得到4-位杂原子取代的环己腙（2）。