[发明专利]一种兰索拉唑重要中间体的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其是兰索拉唑重要中间体2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]巯基]-1H-苯并咪唑的合成。

背景技术

兰索拉唑重要中间体2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]巯基]-1H-苯并咪唑是新型质子泵抑制剂兰索拉唑的前体，本品经氧化生成兰索拉唑。兰索拉唑在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥药效，对HP的抑菌活性提高为奥美拉唑的4倍。兰索拉唑抑制胃酸分泌、促使溃疡愈合比其他质子泵抑制剂更快、作用更强、持续时间更长，原型药及其代谢物在体内无蓄积。

中国专利CN200910000899.6中用丙酮做溶剂，以碘化钠为催化剂反应制得，收率为95％，熔点为150～152℃。本发明避免使用有机溶剂，在碱性溶液中直接由2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐与2-巯基苯并咪唑缩合制得，收率98％以上，熔点为151～153℃。本法既无毒、无害、安全环保，同时又提高了收率和质量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简单易控、收率高、无污染的适用于大规模工业化生产的制备药物中间体2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]巯基]-1H-苯并咪唑的合成工艺。

本发明的技术方案为：

(1)在一定温度的水中加入2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐，搅拌半小时使溶解；

(2)向上述溶液中滴加碱溶液，调至适宜pH值；

(3)分批加入2-巯基苯并咪唑，并在一定温度反应2～3小时；

(4)抽滤，水洗至中性，干燥后即得2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]巯基]-1H-苯并咪唑。

实施方案：

实施例1：向1000ml三颈瓶中加入600ml纯化水，升温至45℃，搅拌状态加入2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐55.2g，搅拌30分钟，滴加10％氢氧化钠溶液调pH值为11，分5次加入2-巯基苯并咪唑34.5g，在45℃反应3小时，抽滤，水洗至中性，干燥即得本品70.3g。收率为99.6％。熔点为151～153℃。

实施例2：向1000ml三颈瓶中加入500ml纯化水，升温至50℃，搅拌状态加入2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐55.2g，搅拌30分钟，滴加5％氢氧化钾溶液调pH值为12，分5次加入2-巯基苯并咪唑35g，在50℃反应2.5小时，抽滤，水洗至中性，干燥即得本品69.8g。收率为98.9％。熔点为151～153℃。