[发明专利]一种适合工业化生产醋酸阿比特龙的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学原料药的合成方法，特别是一种适合工业化大批量生产醋酸阿比特龙的合成方法。

背景技术

阿比特龙是一种口服的细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用，用于治疗晚期前列腺癌。醋酸阿比特龙是阿比特龙的前药，又叫阿比特龙-3-醋酸酯，其结构式为：

该化合物及其合成方法首先公开于WO93/20097A，其合成路线为以醋酸去氢表雄酮为原料，制备其三氟甲磺酸盐，再与二乙基(3-吡啶基)硼烷共两步反应得到该化合物：

其中使用的碱催化剂2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)非常昂贵，且公开的方法中两步反应都需要过色谱柱纯化，操作复杂，不适合工业放大生产。

WO95/09178A中公开了下式化合物的合成：

其中R代表氢原子，R’代表氢原子或2到4个碳原子的酰基。该专利公开了用相应的碘化乙烯中间体代替三氟甲磺酸盐与(3-吡啶基)-取代硼烷反应来合成醋酸阿比特龙的方法。

该方法反应路线和时间都较长，生产周期长因此也不适合工业放大生产。

中国专利CN101044155A公开了醋酸阿比特龙-3-酯甲磺酸盐及其制备方法，其中醋酸阿比特龙-3-酯的合成路线与WO93/20097A相同，通过形成醋酸阿比特龙-3-酯甲磺酸盐回收的方法纯化，避免了柱层析纯化步骤。但其实施例2所公开的“大规模合成醋酸阿比特龙1”的方法仅以10g规模为最佳实施路径，即合成10g规模以上的醋酸阿比特龙将达不到好的纯度和收率效果，本发明人也通过实验证实了该方法要得到预期产物最多只能放大到20g规模，但纯度和收率都很低，20g以上规模反应则得不到目标产物。10～20g规模对于工业化放大生产来说是不能满足需要的。且该方法要求加入三氟甲磺酸酐和碱的间隔时间很短，要求缓慢加入碱并控制加入碱的时间，不利于工业生产上的备料和操作。

合成醋酸阿比特龙主要的技术问题是第一步合成三氟甲磺酸盐时容易产生副产物1，进而通过缩合反应生成副产物2，副产物1和2都不能通过重结晶除去，并且该反应原料不能完全转化为产物，因此需通过控制反应工艺条件减少第一步反应副产物的产生，提高转化率，简化纯化工艺，以适应工业化放大生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种适合工业化生产醋酸阿比特龙的合成方法，该方法经过酰化、缩合、分离纯化得到醋酸阿比特龙，其中酰化步骤通过控制反应温度，使反应副产物减少，简化了操作，产品纯度达到97％以上，并适合大批量工业化生产。

本发明的技术方案包含如下步骤：

(1)酰化：以醋酸去氢表雄酮为原料，加入溶剂二氯甲烷搅拌溶解，先后在低温下加入三氟甲磺酸酐和碱性催化剂，室温反应，反应完毕处理反应液得到油状物，所述低温为-20～10℃；

(2)缩合：步骤(1)所得到的油状物在钯催化剂存在下与二乙基(3-吡啶基)硼烷反应；

(3)分离纯化。

进一步优化，步骤(1)中所述低温为-5～5℃。

所述步骤(1)中加入三氟甲磺酸酐之后低温反应0.5～1小时后再加入碱性催化剂。

所述碱性催化剂为2，6-二甲基吡啶，三乙胺，吡啶，N，N-二异丙基乙胺其中一种，优选2，6-二甲基吡啶。

所述步骤(1)中室温反应反应时间为1～6小时，优选3～4小时。

根据对比文献CN 101044155A及公知常识，步骤(1)中三氟甲磺酸酐和碱性催化剂的使用量分别为1.1当量和1当量时副产物较少。酰化反应完成后加水淬灭反应物，萃取，有机层用铺有酸性氧化铝的过滤器过滤，浓缩滤液。经实验证明，酸性氧化铝过滤比硅藻土过滤除色效果更好，避免了使用过滤时易漏的活性炭。

步骤(2)所述钯催化剂为双三苯基膦氯化钯复合物。步骤(2)为本领域技术人员熟知的Suzuki偶联反应，反应溶剂优选四氢呋喃和水的混合溶剂，优选在60～90℃回流反应。具体操作可参考WO93/20097A。