[发明专利]用于神经退行性疾病的治疗的选择性五羟色胺2A/2C受体反向激动剂

说明书

本申请是于2004年1月5日提交的题为“用于神经退行性疾病的治疗的选择性五羟色胺2A/2C受体反向激动剂”的中国专利申请号200480004479.0的分案申请。

本发明涉及N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙基氧)苯基甲基)脲及相关的五羟色胺2A/2C受体反向激动剂用于治疗多种人的神经退行性疾病的治疗性用途，该疾病包括帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、Lewy Body(向心性圆形小体)痴呆症及阿耳茨海默氏病。特别是，这些药剂改善帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病的运动功能。特别是，N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙基氧)苯基甲基)脲和相关的化合物能够用于控制所有这些疾病状态中出现的行为和神经精神表现。本发明还公开了包括N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙基氧)苯基甲基)脲与现有的治疗药剂组合的药物组合物。

发明背景

神经退行性病症(ND)是一类具有共同病理生理学特征、并在一段时间内出现选择性神经群的进行性退行性改变的人类相关性疾病。这些神经退行性疾病包括但不限于阿耳茨海默氏病及相关的痴呆症、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、Lewy Body病和相关的运动障碍、以及脊髓小脑性共济失调(Friedrich′s Ataxia)和相关的脊髓小脑共济失调(SpinocerebellarAtaxia′s)。这些病症中每一种都具有独特的临床表现包括发病年龄、病程进展时间、神经学信号和症状、神经精神症状、并对已知的治疗药剂敏感。此外，这些疾病中每一种的病理生理学基础均是由对于每种疾病唯一的遗传机制所引起的。

虽然在阐述诱使这些不同病症发生的遗传原因方面有明显的进展，但对引起所有这些病症共有的选择性神经退行性改变的生化机制知之甚少。此外，虽然已经发现对于最常见的这些疾病包括帕金森氏病和阿耳茨海默氏病能够引起这些疾病的罕见的家族形式的遗传因子，但是对绝大多数孤立病例的病理生理学基础仍然不清楚。因此，目前没有能够直接改善疾病进程的特异治疗性药剂。作为替代，临床医生利用多种现有的药剂来缓解这些病症的特征性的运动、认知和神经精神表现的症状。这些现有的药剂都不是为对ND患者进行特异治疗而设计和开发的。

在ND的多种特征性神经学症状中，运动功能异常、包括运动徐缓、运动障碍和舞蹈病，以及包括精神病在内的神经精神症状、诸如焦虑和抑郁的情感症状的出现，对患者的功能状态和生活质量具有共同的和严重的影响。然而，现有的大多数治疗药剂，包括抗精神病药和抗抑郁症药物，虽然证明有效，但在这些患者中却不能耐受。此外，对于帕金森氏病可利用的治疗剂，包括L-多巴和多巴胺激动剂，虽然通常有效，但会引起目前通过药物疗法难以处理的严重的治疗限制性副作用

多种与疾病和药物同时相关的因素是限制这些药剂的耐受性的首要原因。首先，患有神经退行性疾病的患者对大多数治疗药剂特别敏感，所述药剂设计为跨越血脑屏障并与神经靶标相互作用，从而对不利的运动或神经精神症状表现出效果。例如，非典型性抗精神病药物通常在健康志愿者或患有如精神分裂症的初级精神病且脑状态不具有神经退行性改变特征的患者中是耐受的。相反，当对患有帕金森氏病或亨廷顿氏舞蹈病的患者给予这些药物时，他们在运动功能上表现出严重的治疗限制性副作用、引起严重的镇静作用，并会恶化认知功能。ND的神经元缺失(neuronal loss)特征的直接作用和其继发的适应性改变均可在ND病人中产生表现此过渡敏感性的神经化学和/或神经生理状态。

其次，这些药物作用的已知机制，包括多巴胺受体拮抗作用，在一些继发于不同神经元系统的特异改变的患者群体中是不耐受的。例如，帕金森氏病患者的上行多巴胺神经元系统具有相对选择性的退行性改变，结果是该系统在中枢多巴胺神经传递中存在缺陷。因此，对通过阻断多巴胺受体进一步减弱多巴胺神经传递的药物不耐受并不奇怪。

最后，几乎所有现在已知的治疗药剂在其作用机制中缺乏特异性。抗精神病药物和抗抑郁药与包括宿主细胞表面受体、离子通道和再摄取转运剂在内的关键神经元蛋白有多种药理学相关作用。已知这种药物作用靶标特异性的缺乏在非ND患者群体中表现出多种副作用，其在质量和数量方面在ND患者中更为恶化。