[发明专利]一种由海洋镰刀霉菌属分离提取的化合物及其应用

说明书

技术领域：

本发明属于微生物制药领域，具体设计一种由海洋镰刀霉菌(Fusarium sp.QY010)中分离提取的抗细菌群体感应活性的化合物及其应用。

背景技术：

细菌感染一直威胁着人类健康，自19世纪晚期感染性疾病的细菌起源学说被证实后，人类对抗感染性疾病的治疗才有了相对明确的目标。抗生素的出现是医学史上的奇迹，特别是青霉素，作为最早的抗菌药物，成功地解决了临床上金黄色葡萄球菌感染的难题，随后问世的大环内酯类，氨基糖苷类抗生素又使肺炎、肺结核的死亡率降低了80％。但大多数抗生素是通过干扰致病菌的重要生命过程来杀死微生物或抑制微生物生长来实现抗感染的。在这种生存压力下，微生物极易产生耐药性。因此，寻找利用新的靶点开发新型抗菌药物，是生物学和医学研究领域的紧迫课题之一。

Fuqua等1994年首先提出细菌的群体感应现象(Quorum Sensing，QS)(J Bacteriol.1994；176：269-275)。许多细菌产生并释放一种被称为自诱导物(Auto Inducer，AI)信号分子，随着细菌密度的增加，信号分子积累到一定浓度时则会与胞浆受体蛋白结合，调控细菌相关基因的表达，使细菌形成一种群体行为来有效地抵御环境压力、攻击宿主等(Harvey Lect.2004；100：123-142)。革兰氏阴性菌主要是由AHL介导的LuxI-LuxR型群体感应系统，其相关信号分子为酰化高丝氨酸内酯化合物(acyl-homoserine lactone，AHL)；例如铜绿假单胞菌是一种常见的机会致病菌，是病人在住院期间发生感染的第三大致病菌。其群体感应系统(Nature，2000，406：959-964)有两个基于AHL信号分子的调控网络组成：las系统和rhl系统。las系统由LasR和LasI组成，rhl系统由RhlR和RhlI组成。其中LasR和RhlR为信号分子受体，而LasI和RhlI则分别是AHL信号分子3-oxododecanoyl-homoserine lactone(3-oxo-C12-HSL，3-氧十二烷酰高丝氨酸内脂)和butryl-homoserine lactone(C4-HSL，丁基高丝氨酸内脂)的合成酶。当细菌的数量急剧上升的时候，AHL分子的水平超过一个特定的阈值，首先引发las系统的启动，3-oxo-C₁₂-HSL与LasR结合形成复合物，并激活一系列毒力因子基因的表达，包括外毒素A、胞外酶S、氢氰酸、溶血素等，同时该复合物也能够激活lasI的表达，促进3-oxo-C12-HSL的合成，形成一个正反馈。与las系统相似，C4-HSL分子与RhlR结合形成复合物，激活一些毒力因子包括稳定期σ因子、绿脓菌素、凝集素等，同时该复合物也促进rhlI的表达，形成一个正反馈。大量文献表明缺失了群体感应系统的菌株其致病能力大大降低。以细菌的群体感应系统为靶标筛的抗菌药物，与传统的抗生素的作用机制完全不同，只抑制细菌群体感应调控的致病行为，不影响细菌的生长，理论上不会产生细菌耐药性。因此，细菌群体感应系统可作为抗感染药物研发的理想靶标。