[发明专利]莪术中的二苯庚烷类化合物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切的说是莪术中的二苯庚烷类化合物及其用途。

技术背景

炎症是机体对各种致炎因子引起的损伤所发生的一系列保护性应答，血管反应是炎症过程的中心环节。炎症通常会引起全身反应，常见以发热、血液中白细胞数目增多以及严重时出现心、肝、肾等器官不同程度的变性、坏死、功能障碍等特征。急性炎症主要表现为红、肿、热、痛及功能障碍，是机体对于刺激的一种防御反应。但是，慢性炎症则表现为致炎因子持续存在并且损伤机体，可导致慢性胆囊炎、糖尿病、慢性肾盂肾炎、肺部疾病、癌症、心血管系统和神经系统的疾病以及一些自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)等，对机体产生严重危害。

任何能够引起机体组织损伤的因素都可成为炎症的原因，即致炎因子。致炎因子来源于如下几个方面：生物因素，如细菌、真菌、病毒、支原体、立克次体、螺旋体和寄生虫等；物理因素，如高温、低温、放射线及强紫外线和机械损伤等；化学因素，强酸、强碱等化学物质侵害；异物，金属、木材碎屑、矿物粉尘颗粒等物质进入机体；自身坏死组织，由于自身或外界原因引起的组织坏死，组织的坏死便成为潜在的致炎因子；变态反应，机体免疫应答反应异常时，可引起不当的或者过度的免疫反应，造成自身组织和细胞损伤而导致炎症。在炎症发生时，有些致炎因子可直接损伤血管内皮细胞，引起血管的通透性升高，但许多致炎因子并不直接作用于局部组织，而主要是通过内源性化学因子的作用而导致炎症，因此这些内源性化学因子又称为炎症介质。炎症介质的释放及调控机制是炎症研究的重大课题，也是抗炎药物设计的主要靶点。炎症介质主要由巨噬细胞分泌，包括NO、TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8等。一氧化氮(NO)是一种极不稳定的生物自由基，分子小，分子结构简单，在常温下为气态，具有脂溶性可以快速透过生物膜扩散，微溶于水，生物半衰期为3-5秒。在机体内一氧化氮是由精氨酸上的胍基氮经过一氧化氮合成酶(NOS)的催化而形成的。一氧化氮广泛分布于机体各个组织中，它既有第二信使和神经递质的功能，又是效应分子，介导和调节包括炎症在内的多种生理和病理过程，并且在心、脑血管调节方面也有重要的生物学作用(生命科学，1998，10：188-190)。

一氧化氮合成酶(NOS)可分为两类，即结构型一氧化氮合成酶NOS(cNOS)和诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)，cNOS根据产生部位不同，又可分为神经型一氧化氮合成酶(nNOS)和内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)。结构型一氧化氮合成酶存在于不同种类的细胞中，而且能够在正常生理情况下持续表达，但是，诱导型一氧化氮合成酶只有在特定生理环境下才会表达，如在某些细胞因子[脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等]诱导下才表达其活性。一般认为由诱导型一氧化氮合成酶所产生的NO可能参与多种疾病发生的病理过程。NO不但直接参与了机体的炎症反应，而且还可以促进其他炎症介质(如前列腺素E2等)的释放，此外，NO的代谢异常还能导致中风、支气管哮喘、老年痴呆症、癌症等严重疾病(国外医学免疫学分册，1995，4：204-206)。

因此，在病理条件下，抑制NO等炎症介质的释放可以治疗多种疾病，包括局部或全身的炎症反应、类风湿性关节炎(放射免疫学杂志，2008，21：113-114)、多器官功能障碍综合症、糖尿病(华南国防医学杂志，2010，24：196-198)、心脑血管病(心血管病学进展，2002，23：113-115)、骨性关节炎、脊柱关节炎、炎性肠病(安徽医药，2008，12：1010-1012)、心力衰竭、系统性红斑狼疮、皮肌炎、银屑病、急性髓性白血病、帕金森症、早老性痴呆(.广东药学院学报，2000，16：127-130)、抑郁症、败血病(国际流行病学传染病学杂志，2006，33：207-210)、支气管哮喘(中国职业医学，2008，35：424-426)、慢性阻塞性肺病(中华临床医师杂志，2009，3：62-64)、急性胰腺炎、牙龈炎、牙周炎、中枢神经损伤以及多种癌症等(江西医学院学报，2005，45：176-178；解剖科学进展，2005，11：268-271)。炎症介质已经成为抗炎药物研发中最重要的药物靶点之一，寻找活性强、毒性小的炎症介质抑制剂也日益成为新型抗炎药物研究热点。