[发明专利]一种降糖药物格列齐特中间体1，2-环戊二甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及精细化工领域，具体涉及一种降糖药物格列齐特中间体1，2-环戊二甲酸的制备方法。

背景技术

在我国人民生活水平日益提高的同时，人民的健康水平也越来越得到社会的重视，而作为富贵病的糖尿病也越来越受到更多的关注，用于治疗此类疾病药物的研究也是在不断的深入。

格列齐特(Gliclazide)作为降糖药的一种，已经在国内外广泛应用，并且效果较好，在我国的应用也越来越广泛，但是生产工艺的陈旧导致成本较高，因此改进工艺降低成本成为该类课题研究的新方向。

而对于格列齐特关键中间体化合物1，2-环戊二甲酸的制备现有工艺一般采用环己酮作为初始原料，通过酰化，溴化，重排，水解等步骤得到目标化合物，专利(CN1057829，GB2291873)，文献(安徽化工，2002年第2期，22-23)和文献(J.Org.Chem.1961，26，22-27)等都采用此方法。但是该方法各步反应条件要求苛刻，特别是重排步骤需要高温长时间反应，能耗大，并且产生的副产物不易除去，产率不高，不能适应绿色和可持续发展的要求。

此外，文献(Tetrahedron：Asymmetry Vol 17，(2006)，107-111)，文献(J.Am.Chem.Soc.，2005，127(2)，514515)也报道了另外的方法制备目标化合物，但是所采用原料较为特殊，价格昂贵且不易得，无法实现工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应条件温和、工艺和设备简单、便于操作且无损环境的格列齐特中间体1，2-环戊二甲酸的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种降糖药物格列齐特中间体1，2-环戊二甲酸的制备方法，其特征在于：以式(I)表示的1，2-环戊二甲酸具体按照如下步骤获得：

A.2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)的制备

(1)在反应器中加入2-氧代环戊甲酸乙酯(II)，和无水甲醇或者无水乙醇，搅拌均匀后用冰浴冷却至0℃，其中，2-氧代环戊甲酸乙酯(II)和无水甲醇或者无水乙醇的质量比为1∶(5-8)；

(2)分批加入硼氢化钠或者硼氢化钾，二者的加入时间控制在1小时内，其中，2-氧代环戊甲酸乙酯(II)和硼氢化钠或者硼氢化钾的摩尔比为1∶(0.5-0.6)，加完后撤去冰浴，自然升至室温，继续搅拌反应4-6小时，反应结束；

(3)向反应结束的反应器里加入5％的稀盐酸混合，其中，2-氧代环戊甲酸乙酯(II)与稀盐酸的质量比为1∶(5-8)；

(4)用二氯甲烷萃取步骤(3)的混合液，分液后二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂得到2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)粗品，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；

B.1-环己烯基甲酸乙酯(IV)的制备

(1)向反应器中加入步骤(A)的产物2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)、甲苯和浓硫酸，三者的质量比为1∶(5-8)∶(0.05-0.06)，搅拌均匀后通过油浴加热至80-90℃，搅拌反应6-8小时，反应结束，撤去油浴，自然冷却至室温；

(2)有机相用10％氢氧化钠水溶液洗涤，然后甲苯层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，蒸馏除去溶剂甲苯，然后再减压蒸馏，收集69-72℃/10mmHg馏分，得到1-环己烯基甲酸乙酯(IV)；

C.2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)的制备

(1)向反应器中加入步骤(B)的产物1-环己烯基甲酸乙酯(IV)，二氯甲烷，四丁基溴化铵或者苄基三乙基氯化铵，搅拌均匀，其中，1-环己烯基甲酸乙酯(IV)∶二氯甲烷∶四丁基溴化铵或者苄基三乙基氯化铵的质量比为1∶(4-6)∶0.05；

(2)向步骤(1)搅拌均匀的的混合液里滴加15％-25％的氰化钠溶液，其中，1-环己烯基甲酸乙酯(IV)与氰化钠的摩尔比为1∶(1-1.05)，要求30分钟内滴加完毕，然后继续搅拌反应2-4小时，反应结束；

(3)反应结束后分离出有机层，分离出的有机层用饱和食盐水洗涤后，收集洗涤后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后常压蒸馏除去溶剂，得到浅黄色油状物，为2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)粗品，不需进一步纯化可直接用于下一步反应；

D.1，2-环戊二甲酸(I)的制备