[发明专利]顺铂纳米的生物降解新型医药组合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及顺铂和聚乙二醇-聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸(PLA-mPEG或PLGA-mPEG，以下也一起写成PLA/PLGA-mPEG)纳米颗粒的抗肿瘤制剂，涉及一种用于制备经TPGS稳定的乳液均质化技术。它产生具有缓释作用的且可注射的重制水性混合物，属于医学治疗领域。本发明中阐述的经TPGS稳定的顺铂乳液，可矫正当前市售调配物存在的若干临床上重要的应用缺陷，并且当与市售产品比较时可提供有益的稳定性和有效性。

背景技术

顺铂，即顺-二氨基-二氯铂(CDDP)，是含有中心铂原子的重金属配合物(络合物)，在铂原子周围有两个氯原子和两个顺位的氨分子。顺铂属周期性非特异性抗肿瘤药，具有广谱的抗肿瘤作用。用于治疗各种实体瘤，尤其是睾丸癌、卵巢癌和膀胱瘤。顺铂在细胞内和血液内被巯基灭活。顺铂在细胞低氯环境中迅速解离，以水合阳离子的形式与细胞内生物大分子结合(主要靶点为DNA)形成链间、链内交联或蛋白质DNA交联，从而破坏DNA的结构和功能。静脉给药后迅速分布于全身各组织与瘤组织，无选择性分布。具有一定的肾毒性、神经毒性、消化道反应和骨髓抑制。见例如，A.Rebillard等，Curr.Med.Chem.，2008，26，2656-2663；Y.I.Chirino等，J.Exp.Toxicol.Pathol.，2009，61(3)，223-242；J.Oldenburg等，Pharmacogenomics，2008，9(10)：1521-30。因此，将其包裹在隐形纳米粒中静脉给药，在延长体内半衰期的同时，更好的借助EPR效应实现肿瘤的靶向治疗，降低毒副作用。

美国专利号6,251,355描述了制备易溶的微晶形式的顺铂，无菌顺铂水溶液的制备方法。顺铂以水溶液形式给药对肾、骨髓和耳等具有很高的毒性，肾毒性是主要的剂量限制因素。因为90％顺铂经过肾、通过肾小球过滤和肾小管分泌从体内排出。曾有多种尝试以减少该药物的肾毒性，这些尝试包括适当水合以及在给药前和给药后24小时保持排尿，在开始顺铂治疗前30分钟静脉输注剂量为910mg/m²的Amifostine，然而发现这些方法均是不适当的。其他使顺铂毒性减到最小的尝试包括联合化疗、制备顺铂类似物、将顺铂包埋在脂质体中等。顺铂难于有效的包埋在脂质体中，因为其水溶性低。另外，它难于使脂质体制剂稳定，因为根据报道，在储藏期间顺铂不能保留在脂质体制剂中。

因此，需要一种能够有效地保护顺铂，或是延长其有效性、生物可利用性或药效的药剂和方法。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种载药物聚合物纳米粒，尤其是包含药物和二嵌段共聚物的纳米粒。

具体来说，载药物聚合物纳米粒包含药物和二嵌段共聚物，所述二嵌段共聚物为聚乳酸-甲氧基聚乙二醇(PLA-mPEG)或聚乙交酯丙交酯-甲氧基聚乙二醇(PLGA-mPEG)，其中，嵌段聚乳酸(PLA)或聚乙交酯丙交酯(PLGA)的分子量为10,000～60,000，嵌段甲氧基聚乙二醇(mPEG)的分子量为2,000～5,000，PLA或PLGA与mPEG的嵌段比为60∶40～90∶10；所述载药物聚合物纳米粒的粒径为60～300nm，包括二嵌段共聚物外壳和所述药物内核；所述药物在自由状态时能够迅速分解或是对体内器官或组织具有毒性，在载药物聚合物纳米粒的重量含量为3～20％，并且基本上均匀分散在聚合物纳米颗粒内。

在本发明的载药物聚合物纳米粒的一些实施方案中，所述嵌段聚乳酸PLA或聚乙交酯丙交酯PLGA的分子量为10,000～40,000，所述嵌段甲氧基聚乙二醇mPEG的分子量为2,000～5,000，所述PLA或PLGA与mPEG的嵌段比为70∶30～85∶15。

在本发明的载药物聚合物纳米粒的一些实施方案中，所述二嵌段共聚物基本上呈球形。

在本发明的载药物聚合物纳米粒的一些实施方案中，所述二嵌段共聚物为基本上实心的结构。

在本发明的载药物聚合物纳米粒的另外一些实施方案中，所述药物为金属铂类络合物。在本发明中提及的金属铂类络合物是指由一定数量的配位体(有孤电子或电子对的负离子或分子)通过配位键(由成键一方单独提供电子而形成的共价键)结合于中心离子或中心原子(即铂离子或铂原子)的周围而形成的一个复杂离子(或分子)，并与原来各组分的性质不同。