[发明专利]1,2-二氢吡啶化合物结晶

说明书

本申请是申请日为2005年7月5日、申请号为200580011565.9(国际申请号为PCT/JP2005/012388)、发明名称为“1，2-二氢吡啶化合物结晶及其制备方法”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及1，2-二氢吡啶化合物(3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮)结晶及其制备方法，所述化合物结晶具有AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)受体拮抗作用及/或红藻氨酸受体阻断作用，适合用作神经变性疾病等的治疗剂或预防剂。

背景技术

1，2-二氢吡啶化合物具有AMPA受体拮抗作用及/或红藻氨酸受体阻断作用，适合用作神经变性疾病等的治疗剂或预防剂，其中，3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮(以下表示为化合物(1))显示出显著的AMPA受体拮抗作用(参见专利文献1)。

专利文献1的实施例7中公开了关于化合物(1)的制备方法，但只记载有“用硅胶柱色谱(醋酸乙酯/己烷1∶2)精制残渣”，没有公开关于所得化合物的状态。

专利文献1：国际公开第01/96308号说明书

发明内容

具有多晶型的化合物作为药品使用时，为确保作为药品所要求的均一质量和一定的作用强度，稳定地提供具有均一晶型的化合物是十分必要的。另外，期望在保存中及制剂化工序(混合、制粒等)中，能够维持同一品质的晶型。

因为在工业上需大量处理药品原药，所以期望其具有作为爆炸性、危险性的指标之一的爆炸下限浓度或最小着火能量高的晶型。

一般来说，带电粉末对其他物体的附着性也很高，可能会附着在保护用具或皮肤上。

在药品原药具有带电性的情况下，在化合物制备时的粉碎阶段化合物附着在粉碎刀上，在制剂化的工序中附着凝集在生产器械上时，生产效率或操作性就会恶化，另外，工业上处理大量的具有带电性的粉体时，可能会引起粉尘爆炸，所以，作为药品原药，期望为带电性较弱的化合物(结晶)。

另外，关于药品原药之类具有高药理活性的化合物，从抑制操作者暴露或防止设施污染的方面考虑，也期望是难于带电的粉体。

因此，药品的有效成分为结晶性物质时，希望由单一的晶型构成，具有稳定且良好的物性，不含有金属等杂质。另外，还期望开发出能够稳定地以工业规模制备上述结晶的方法。

所以，本发明的目的在于提供由化合物(1)的单一晶型构成的结晶及其制备方法。

本发明人等经深入探讨，不断研究的结果发现，通过在化合物(1)晶析时使用特定的结晶化溶剂，可获得单一晶型的化合物(1)，从而完成本发明。

即，本发明提供下述的〔1〕～〔37〕。

〔1〕一种3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮的水合物的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)8.7°处具有衍射峰。

〔2〕一种3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮的水合物的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)12.5°处具有衍射峰。

〔3〕一种3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮的水合物的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)8.7°和12.5°处具有衍射峰。

〔4〕一种3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮的水合物的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在红外吸收光谱(KBr法)中，于波数1588±1cm^-1处具有吸收峰。

〔5〕一种3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮的水合物的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在红外吸收光谱(KBr法)中，于波数1588±1cm^-1及751±1cm^-1处具有吸收峰。

〔5-2〕前述〔1〕～〔3〕中任一项所述的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在红外吸收光谱(KBr法)中，于波数1588±1cm^-1处具有吸收峰。

〔5-3〕前述〔1〕～〔3〕中任一项所述的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在红外吸收光谱(KBr法)中，于波数1588±1cm^-1及751±1cm^-1处具有吸收峰。