[发明专利]2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，特别是涉及一种2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法。

背景技术

由于2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的广泛用途和经济上的重要性，各种合成2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的方法已经得到了开发.专利US4063023中提出以碱金属或碱土金属在液氨中还原4(5)-甲基咪唑-(4)5-羧酸酯类化合物制备4(5)-甲基-(4)5-羟甲基咪唑.该方法反应式如下图：

虽然2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备可以借鉴该方法，但是该方法中原料的制备比较麻烦且价格贵，碱金属或碱土金属很活泼，在液氨中使用时比较危险，大量生产时安全性较差，收率和成本核算上不具有优势.

专利US4093811中提出以苯甲脒类或取代苯甲脒类化合物为原料，和2，3-丁二酮反应，在盐酸作用下重排得到2-苯基-4(5)-甲基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物.该方法反应式如下图：

该反应使用大量的异丙醇和浓盐酸.经过我们的多次实证，虽然产品的色泽很好，但是合成2-苯基-4(5)-甲基-(4)5-羟甲基咪唑的收率很低(10～15％)，该专利中也未提及本化合物的具体收率数据.并且工业级的苯甲脒盐酸盐价格很高，市场上不易购买.

专利US4278801中提出以5～18％盐酸为催化剂，用4(5)位未取代的咪唑类化合物为原料与甲醛在80～160℃回流反应20～60小时得到(4)5-羟甲基咪唑类化合物的盐酸盐，然后用碱中和，得到游离的(4)5-羟甲基咪唑类化合物.该方法反应式如图：

该反应使用大量的盐酸，反应时间太长.经过我们的多次实证，并用HPLC监测反应过程，发现反应速度较慢，反应时间长，反应温度较高，反应液颜色很深.得到的产品色泽很深，不易纯化，并且收率也不理想(专利中制备4(5)-甲基-(4)5-羟甲基咪唑的最高收率为78.8％).

专利US4292431中提出以咪唑-(4)5-羧酸酯类化合物和甲醛反应制备(4)5-羟甲基咪唑类化合物.该方法反应式如图：

该方法虽然有所改进，但是仍然存在US4063023中的原料制备比较麻烦且价格贵，收率和成本核算上不具有优势的缺点.

专利US4122277和专利US4104473中提出以各种有机或无机碱为催化剂，采用2-苯基咪唑类化合物作为原料，与甲醛反应制备2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物.该方法反应式如图：

该方法是上述所有路线中最具经济价值的.但是该专利采用2-苯基咪唑类化合物与工业甲醛水溶液在碱催化剂作用下直接反应，由于原料和产品在反应条件下溶解度小，反应析出的产品结成一团，无法搅拌，反应不易控制.同时反应温度高，导致副反应较多，收率较低(专利中2-苯基-4(5)-甲基-(4)5-羟甲基咪唑的收率为76％).并且在大规模生产时析出的固态产品也结成整体的块状，流动性差，容易堵塞管道，导致无法放料.后处理中采用甲醇作溶剂，产品损失较大，产品色泽不理想。

发明内容

发明目的：本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供了一种操作简便、适于工业化生产，并能产生高纯度的2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法。

技术方案：为了实现以上目的，本发明所述的一种2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物的制备方法，具体如下：

(a)在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中，2-苯基咪唑类化合物(Ⅱ)和甲醛(Ⅲ)在碱催化剂的作用下发生反应，生成2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物(Ⅰ)；反应方程式如下：

其中2-苯基咪唑类化合物(Ⅱ)与甲醛(Ⅲ)的摩尔比例＝1∶1.0～2.0；2-苯基咪唑类化合物(Ⅱ)与碱催化剂的摩尔比例＝1∶0.036～0.5；反应温度为：30～120℃；反应时间：0.5～4.0h；反应液pH值为7～13；

反应方程式中，R代表烷基或支链烷基，卤原子，羟基，烷氧基；R₁代表氢原子、烷基、支链烷基或苯基；

(b)对生成的2-苯基-(4)5-羟甲基咪唑类化合物(Ⅰ)粗制品采用卤代烃或酮类化合物进行纯化。

本发明所述的制备方法中，所述步骤(a)中碱催化剂为：有机碱催化剂或无机碱催化剂；