[发明专利]经口腔粘膜吸收的亮菌甲素药物

说明书

技术领域

本发明涉及一种经口腔粘膜吸收型的药物，具体讲是一种可经口腔粘膜吸收的亮菌甲素药物，包括亮菌甲素舌下片、口颊含片、含片、口腔粘附片和口腔贴片等可全部或主要由口颊粘膜和/或舌下粘膜等口腔粘膜吸收的药物制剂及其制备方法。

背景技术

亮菌甲素，学名假密环菌甲素(Armillarisinum A)，化学名为3-乙酰基-5-羟甲基-7-羟基香豆素，结构式如下：

亮菌甲素系从亮菌即环菌属假性蜜环菌中提取，现已经人工合成。药理研究表明其具有促进胆汁分泌，对胆道括约肌有明显解痉作用；降低十二指肠紧张度，调节胆道系统压力，促进胆道内容物排泄；调节并促进免疫功能及增强吞噬细胞的作用而产生抑菌作用；并能改善蛋白质代谢，调节肝功能。临床上用于治疗急性胆囊炎、慢性胆囊炎发作、慢性浅表征胃炎等，疗效较好。

目前亮菌甲素的剂型主要有片剂和注射液。由于亮菌甲素在乙醇或甲醇中极微溶解，在水中几乎不溶，制备注射液需要加入有机溶媒，包括聚乙二醇或乙醇或丙二醇等增溶。这些有机溶媒对人体会产生不良反应，且有的病患者对有机溶媒过敏，使其注射液剂型在临床的应用存在一定的安全隐患。

片剂作为传统剂型，因其质量稳定、剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一。但是，由于首过效应的存在，使得亮菌甲素口服吸收较差、生物利用度较低，且因亮菌甲素分子结构中含有酚羟基和内酯结构，遇酸、碱易开环水解，大大降低了其在临床中的使用效果。

发明内容

本发明针对亮菌甲素注射液的临床应用存在一定的安全隐患且使用不方便，亮菌甲素片经胃肠道吸收，易被酸解，有首过效应，生物利用度不高等现有技术的不足，根据人体舌下黏膜和/或口颊粘膜未角质化，表面积大，渗透能力强，舌下黏膜和/或口颊粘膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，经上腔静脉直接进入血液循环，给药后药物可迅速吸收的生物药剂学理论，提供一种经口腔粘膜吸收的亮菌甲素药物，包括亮菌甲素舌下片、口颊含片、含片、口腔粘附片和口腔贴片等可全部或主要由舌下粘膜和/或口颊粘膜等口腔粘膜吸收的药物制剂。该经口腔粘膜吸收的亮菌甲素药物服用方便，患者依从性好；由于避免了口服药物的首过效应，可大大提高生物利用度；舌下片和口颊含片药物制剂起效快，可迅速缓解患者的疾病症状。特别适合老人等吞咽困难的患者以及特殊环境(如战场、外出、旅游等)中取水困难的患者服用，也适合普通患者服用。

本发明的另一目的是提供制备经口腔粘膜吸收的亮菌甲素药物的方法，以顺利进行工业化生产。

经口腔粘膜吸收的亮菌甲素药物，以亮菌甲素为有效药物成分，与口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分共同组成，其中所说的辅助成分中有崩解剂和填充剂，矫味剂、粘合剂和润滑剂。该药物经口腔粘膜吸收，对口腔无刺激性，可以显著提高药物的生物利用度和疗效，使患者具有良好的依从性。

本发明上述药物中所述的崩解剂选用微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉纳、低取代羟丙基纤维素、淀粉、吐温、十二烷基硫酸钠中的任一种或两种以上的混合物；

所述的填充剂选用微晶纤维素、微晶纤维素-甘露醇、微晶纤维素-微粉硅胶、乳糖、淀粉、改性淀粉-1500、甘露醇、木糖醇、赤藓糖、预胶化淀粉、糖粉、葡萄糖、糊精、硫酸钙的任一种或者两种以上的混合物。

进一步，还有矫味剂、粘合剂和润滑剂；每1000片亮菌甲素舌下片中，含有矫味剂0-20g，粘合剂10-60g和润滑剂0.5-5g。

所述矫味剂选用甜菊苷、糖粉、甘草甜素、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜蜜素、索马甜、糖精的任一种或两种以上的混合物；

所述粘合剂选用纯化水、乙醇、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、糊精、明胶浆、阿拉伯胶浆、海藻酸钠和糖浆中的任一种或两种以上的混合物；

所述润滑剂选用硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠(镁)、富马酸硬脂酸钠中的任一种或两种以上的混合物。

本发明上述经口腔粘膜吸收药物中的亮菌甲素，是在口腔(主要在舌下或口颊部)中含化，全部或基本上是由包括舌下粘膜和/或口颊粘膜等口腔内的粘膜组织吸收起效，其具体制剂形式，可以包括目前已有使用的舌下片、口颊含片、含片、口腔粘附片和口腔贴片等。