[发明专利]抗肿瘤萜类化合物

说明书

本申请是申请号为200480033650.0的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/GB2004/004769的中国国家阶段申请。

技术领域

本发明涉及萜类化合物在治疗或预防癌症中的用途。本发明还涉及包含萜类化合物和药学上可接受的赋形剂、载体、辅药或赋形药的药物组合物。

背景技术

非洲灌木没药树(commiphora molmol)的树脂质产物没药具有治疗功用的长期民间历史。没药和香没药(commiphora guidotti)的药用背景主要基于古老的民间传说，发现常用在阿拉伯、印度和中国草药方中。在此已知其是无毒的，通常表现出抗炎、解热和愈合伤口的特性。其还广泛用于香料和调味品工业。其具体的抗肿瘤特性还没有被系统或科学地加以验证，虽然对于没药树的粗提物在小鼠中抗尤氏实体瘤的活性已有初步报道(Al Harbi et al.，Experimental Chemotherapy，40，337-347，1994)。在许多用于治疗免疫障碍和抗血吸虫病(schistosomiasis)的草药方中也提到了该粗提物。

没药和香没药的各化学组分的活性尚未得到分析。我们对提取物的初步化学分析表明它们是组成非常丰富的物质，包含约300种化合物。

根据背景信息，没药在许多草药方中的应用是已知的，但是没有现有技术文献说明对来自没药的特定抗癌化合物的系统性鉴定。有几篇参考文献暗示了没药(commiphora molmol)粗提物抗小鼠肿瘤的功效(Qureshi & Al Harbi et al.，CancerChemotherapy and Pharmacology，33，130-138，1993；和Al-Harbi et al.，1994(同上))。

国际专利申请WO00/50053描述了没药(commiphora molmol)与其他植物作为“癌症”经典草药治疗的用途，也是使用粗提物。另一申请(Rao et al.，J.Ethnopharmacology，76，151-154，2001)描述了没药对小鼠无毒性。

Tatman等(Cancer Letters，175，129-139，2002)公开了挥发性类异戊二烯有抗小鼠黑素瘤和人白血病细胞系的活性。

Leal等(J.Agric.Food.Chem.，51，2520-2525，2003)公开了姜和姜黄提取物表现出抗癌活性。

Saleh等(Pharm.Pharmacol.Lett.，8，97-99，1998)公开了芹菜的挥发物对人癌细胞系具有细胞毒性。

美国专利US-A-6,486,706公开了α-和β-檀香醇(santatol)在治疗病毒所致肿瘤中的用途。

美国专利US-A-5,602,184公开了所选择的萜烯对抗人癌细胞系的用途。

美国专利申请US 2002/0155522公开了β-榄烯对抗肿瘤细胞的用途。

国际PCT申请WO 01/80868公开了倍半萜混合物预防和治疗癌症的用途。

Itokawa等(Chem.Pharm.Bull.，33，3488-3492，1985)描述了对红没药烯倍半萜(bisabolene sesquiterpenoid)抗肿瘤活性的研究。

从没药和/或香没药获得的一系列化合物可以从通过GC/MS和HPLC/MS获得的化合物谱图或峰来进行测量。这些峰可以加以取样，以产生大量新的分子进行验证。所述工作的创新点包括：1)选择没药(commiphora molmol)和Haddi或香没药(commiphora guidotti)中未验证分子的生物药学丰富资源；2)鉴定和表征来自那些没药提取物的新化合物的广泛资源；和3)使用特定(凋亡)生物分析法选择适于控制人肿瘤细胞系的无毒性化合物。

现有技术文献没有公开来自没药或香没药的对人肿瘤具有抗癌活性的具体化合物。应该理解，存在对有效的抗癌症药物，尤其是对非癌细胞不具有毒性或具有有限毒性的药物的需求。本发明人鉴定了许多特异性诱导人肿瘤细胞凋亡但不诱导正常组织凋亡的具体化合物。