[发明专利]组蛋白去乙酰化酶抑制剂

说明书

背景技术

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一类调控组蛋白的乙酰化，进而控制基因表达的酶。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂已知会诱导肿瘤细胞的细胞生长抑制、细胞分化与细胞凋亡(参照Lu等，J. Med.Chem.2005，48，5530-5535；Kulp等，Clin.Cancer Res.2006，12，5199-5206；Ryan等，J.Clin.Onclo.2005，23，3912-3922)。同时，有报导指出组蛋白去乙酰化酶抑制剂会通过抑制促炎性细胞因子的表达减弱炎性反应，例如化疗或放疗所引起的粘膜炎。参见I.M.Adcock，British Journal ofPharmacology，2007，150(7)：839-831和Y.L. Chung等，Carcinogenesis2009 30(8)：1387-1397。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为潜在的抗癌和抗炎症药物目前受到广泛的关注。

发明内容

本发明是基于发现某些含氨基化合物是有效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，并具有强的抗粘膜炎活性。因此，本发明涉及含氨基化合物以及这些化合物用于治疗组蛋白去乙酰化酶相关疾病的用途。

在一个方面，本发明特征在于如式(I)的化合物：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅以及R₆各独立为氢、烷基、羟基或烷氧基；R₇是羟基、OR或OC(O)R，R为任选被卤素、芳基、杂芳基、氨基或羧基取代的烷基；和R₈是氢、(CH₂)_mNHC(O)R’或(CH₂)_mOC(O)R’，m是0、1或2，且R’为任选被卤素、芳基、杂芳基、氨基或羧基取代的烷基。

参考式(I)，其中上述化合物中的一组化合物可以具有以下的一个或多个特征：R₇是OC(O)R，R是氨基取代或苯基取代的烷基；且R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆各是氢，或R₁、R₂和R₃各是氢，R₄是羟基，且R₅和R₆各为烷基。

在另一方面，本发明特征在于式(II)的化合物：

其中R₁是氢、羟基、氨基、烷氧基、芳烷氧基(例如苄氧基)、烷基羰氧基或烷氧基羰氧基；R₂是氢、羟基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基；R₃是羟基或苯基；X是氧或NH；Y是亚苯基或亚甲基；且m和n各独立地是0、1、2、3、4或5。

参考式(II)，其中上述化合物中的一组化合物可以具有以下的一个或多个特征：X是NH或氧；Y是亚苯基或亚甲基；m是0，n是3，R₁是羟基或烷氧基；R₃是羟基。

在另一方面，本发明特征在于式(III)的化合物：

其中X是氧或NH；R₁是羟基、烷基或芳基；R₂和R₃其中一个是C(O)OR，R为烷基、烯基或芳基，而另一个是氢或C(O)OR’，R’为烷基、烯基或芳基。

参考式(III)，上述化合物中的一组化合物可以具有以下的一个或多个特征：X是氧或NH；R₁是CH₂Ph或羟基；R₂和R₃各是(叔丁氧基)羰基(Boc)或9-芴甲氧羰基(Fmoc)。