[发明专利]一种包含利马前列素的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体而言，涉及一种药物组合物及其制备方法，特别是涉及一种用于口服的利马前列素片及其制备方法。

背景技术

利马前列素(Limaprost)化学名称为：(E)-7-[(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S，5S)-(E)-3-羟基-5-甲基-1-壬烯基]-5-氧代环戊基]-2-庚酸((E)-7-[(1R，2R，3R)-3-hydroxy-2-[(3S，5S)-(E)-3-hydroxy-5-methyl-1-nonenyl]-5-oxocyclopenty1]-2-heptenoic acid)，结构式如下所示：

本品为前列腺素E1的衍生物，可增加环磷酸腺苷(cAMP)含量、抑制血栓素A2(TXA2)生成，具有血管扩张、增加血流和抑制血小板凝集与黏附的作用，动物实验亦表明可增加神经组织血流量、改善神经机能。临床上用于改善血栓闭塞性脉管炎引发的各类缺血性症状，如溃疡，疼痛、冷感；以及改善后天性腰椎管狭窄症(直腿抬高试验(straight leg raising test，SLR)正常的间歇性跛行患者)的主观症状(疼痛和麻木感)和行走能力。

利马前列素的环糊精包合物为白色粉末，易溶于水，极微溶于乙醇(95％)，几乎不溶于乙酸乙酯及二乙醚。具有引潮性。化学性质非常不稳定，对pH、水分和湿度极为敏感。由于传统的前列腺素E1(PGE₁)在胃肠道易被分解代谢，不能口服给药，通常采用注射给药，给患者带来了极大的不便。因此，具有与PGE₁相似药理活性且可口服的利马前列素受到了广泛关注，但是由于利马前列素的理化性质极其不稳定，采用常规方法很难制得口服制剂，因此给研究开发带来了很大的难度和挑战。

日本专利(特开2005-139085)公开了利马前列素颗粒剂及其制备方法，通过加入水溶性高分子物质来制备所需颗粒剂；日本专利(特开2005-139086)公开了利马前列素口腔崩解片。专利公开号为KR20080099562的专利公开了含有利马前列素或其环糊精包合物载体的固体分散体及其制备方法。目前，国内还没有关于利马前列素的任何专利申请。

冷冻干燥技术是把含有大量水分的物质预先冻结成固体，然后在真空条件下适当加热使水蒸气直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结时的冰架子中，因此干燥后产品的体积几乎不变。整个干燥是在较低的温度下进行的。冷冻干燥的优点主要有：低温冷冻干燥对许多热敏性物质特别适用，如蛋白质、微生物等不会发生变性或失活；低温冷冻干燥时，产品挥发性成份损失小；低温冷冻干燥过程中，可以有效抑制微生物的生长和酶的作用；低温冷冻干燥基本保证了产品的原有的结构，不会发生浓缩现象；干燥后的产品疏松多孔呈海绵状，加水后溶解，可迅速恢复原来的形状；真空干燥时基本不含氧气，因此一些易氧化的物质得到保护；低温冷冻干燥可排除95％以上的水分，干燥后的产品能长期保存不变质。

发明内容

为了提高利马前列素极不稳定的理化性质，本发明人通过潜心研究，对制剂的处方组成进行了大量筛选，采用冷冻干燥和干法制粒联合的制备工艺，严格控制每一步制备过程中的温度、湿度和压力条件，制备得到了具有高稳定性、可以口服的利马前列素片。

本发明的目的是提供一种包含利马前列素的药物组合物及其制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：

一种包含利马前列素的药物组合物，该药物组合物包含0.01％(重量)～1％(重量)的利马前列素的环糊精包合物、0.5％(重量)～10％(重量)的冻干稳定剂以及其他药学上可接受的赋形剂；其中，所述冻干稳定剂包含甘露醇。

上述药物组合物可以包含0.01％(重量)～1％(重量)的利马前列素的环糊精包合物、0.5％(重量)～10％(重量)的冻干稳定剂、5％(重量)～30％(重量)的粘合剂、5％(重量)～25％(重量)的崩解剂、40％(重量)～88％(重量)的填充剂和0.3(重量)％～2％(重量)的润滑剂；其中，所述冻干稳定剂包含甘露醇。

上述药物组合物中，所述利马前列素的环糊精包合物中的环糊精可以选自α-CD、β-CD、γ-CD、羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD和叔丁基醚-β-CD中的一种或多种。

上述药物组合物中，所述冻干稳定剂还可以包含其他糖类，例如山梨醇、海藻糖、乳糖和蔗糖中一种或多种；优选地，所述冻干稳定剂中所述甘露醇与其他糖类的质量比可以为1∶5～10∶1。